Гормоны человека - это органические вещества различной структуры. По физиологическому значению их делят на две группы: так называемые пусковые гормоны, стимулирующие деятельность эндокринных желез (гормоны гипоталамуса и гипофиза), и гормоны-исполнители, непосредственно влияющие на те или иные функции организма.
Гонадотропные гормоны гипофиза
Они стимулируют деятельность яичников. Выделено три таких гормона: фолликулостимулирующий (ФСГ), способствующий развитию фолликулов яичника; лютеинизирующий (ЛГ), вызывающий лютеинизацию фолликулов; лютеотропный (ЛТГ), поддерживающий функцию желтого тела во время менструального цикла и оказывающий лактотропное действие.
ФСГ и ЛГ близки между собой по химическому строению (оба являются гликопротеидами), а также по физико-химическим свойствам. Это весьма затрудняет выделение их из гипофиза в чистом виде. Однако структурное сходство ФСГ и ЛГ играет, очевидно, особую роль, так как регуляция деятельности яичников осуществляется при совместном действии этих гормонов.
ФСГ (относительная молекулярная масса 30 000) образуют небольшие базофилы округлой формы, расположенные в периферических участках передней доли гипофиза. Ядро этих клеток неправильной формы, а цитоплазма содержит большое количество крупных зерен гликопротеидов.
ЛГ (относительная молекулярная масса 30 000) образуют базофилы, расположенные в центральной части передней доли. Их ядра также неправильной формы, цитоплазма содержит множество базофильных гранул. Молекулы ФСГ и ЛГ содержат углеводный компонент, в который входят гексоза, фруктоза, гексозамин и сиаловая кислота.
Физиологическую активность обоих гормонов обусловливают наличие дисульфидных связей и высокое содержание цистина и цистеина.
Так как ФСГ и ЛГ являются синергистами и почти все биологические эффекты их действия - развитие фолликулов, овуляция, секреция половых гормонов - осуществляются при совместном выделении, рационально рассматривать их комплексное влияние на органы и системы.
Согласно современным данным, высокоочищенные препараты ФСГ не стимулируют развитие фолликулов в яичнике, тогда как небольшая примесь ЛГ вызывает их рост и созревание. Callantie (1965) удалось показать, что специфическое действие ФСГ на яичники заключается в стимуляции синтеза ДНК в ядрах фолликулярных клеток. Более поздние исследования продемонстрировали, что для этого необходимо одновременное действие эстрогенов (Мапгое и др., 1972; Reter и др., 1972).
Известно, что гонадотропины увеличивают вес яичников и, следовательно, синтез белков. Они усиливают активность ряда ферментов, участвующих в белковом и углеводном обменах.
Концентрация ФСГ и ЛГ в гипофизе постепенно возрастает к началу полового созревания. Биологическая активность гонадотропного гормона у лиц различного возраста неодинакова. Так, ФСГ, выделенный из мочи девочек, гораздо активнее, чем выделенный из мочи взрослых женщин и женщин, у которых наступила .
Во время беременности в плаценте образуется еще один гонадотропный гормон - хорионический гоиадотропин (ХГ). Он оказывает биологическое действие, сходное с гонадотропными гормонами гипофиза. Секреция гонадотропинов гипофизом при беременности ослабляется.
Кроме специфического действия на яичники, гонадотропные гормоны оказывают выраженное влияние на многие процессы в организме. Обнаружено, что как ХГ, так и ЛГ повышают фибринолитическую активность крови (Ч. С. Гусейнов и др., 1967). Присутствие гонадотропинов в выпускаемых препаратах альбумина делает эффективным применение их в клинике для лечения аллергозов и заболеваний с иммунологическим компонентом.
При введении гонадотропных гормонов изменяется возбудимость различных отделов нервной системы. Они оказывают положительное трофическое влияние и ускоряют заживление экспериментальных язв желудка у животных.
ЛТГ (относительная молекулярная масса 24 000-26 000) образуют ацидофилы гипофиза. В цитоплазме этих клеток содержится множество зерен, окрашивающихся кармином в красный цвет.
По химическому строению ЛТГ является простым белком. Основное биологическое действие его заключается в активации образования молока в период лактации у некоторых видов животных и у человека. Кроме этого, гормон поддерживает эндокринную функцию желтого тела.
Антигонадотропины
При введении в организм человека гонадотропных гормонов, выделенных из сыворотки или гипофиза животных, в крови появляются специфические антигонадотропные антитела. Они нейтрализуют действие вводимого гормона.
Исследования Stevens и Crystle (1973) показали, что и при введении хорионического гонадотропина в организме образуются антитела, реагирующие с ЛГ. Очевидно, это вызвано близостью химической структуры ХГ и ЛГ. В недостаточно очищенных препаратах, выделенных из мочи или ткани гипофиза, также могут присутствовать антигонадотропины (О. Н. Савченко, 1967). Природа этих веществ до сих пор не выяснена. Известно, что в отличие от гонадотропных гормонов они термоустойчивы.
Половые гормоны
К так называемым гормонам-исполнителям, воздействующим на половые органы, а также на весь организм, относится группа половых гормонов («гормонов воспроизводства»). Они образуются в яичниках, в меньшем количестве - в коре надпочечников. Во время беременности источником половых гормонов является плацента.
По действию и месту образования они делятся на: эстрогены, вызывающие течку (эструс) или ороговение влагалищного эпителия у животных; гестагены, или гормоны желтого тела, главное физиологическое свойство которых заключается в стимуляции процессов, обеспечивающих имплантацию развивающегося яйца и развитие беременности; андрогены, или мужские половые гормоны, обладающие вирилизирующим действием.
Кроме этих веществ яичники продуцируют еще один гормон - релаксин, вызывающий расслабление связок лонного сочленения при родах, а также размягчение шейки матки и расширение цервикального канала. Однако роль этого гормона в организме выяснена недостаточно.
Эстрогены и гестагены - это женские половые гормоны. Они оказывают специфическое действие в первую очередь на половой аппарат, а также на молочные железы. Орган, наиболее чувствительный к действию гормона, принято называть органом-мишенью. Для половых гормонов мишенями являются матка, влагалище, фаллопиевы трубы и яичник. По химическому строению все половые гормоны, кроме релаксина, относятся к стероидам. Это вещества, имеющие структуру циклопентанфенантрена и построенные по общей схеме. Кольца, составляющие скелет стероидов, принято обозначать буквами А, В, С и D.
Порядок нумерации углеродных атомов в ряду стероидных соединений сложился исторически в ходе их исследования. Углеродные атомы колец А, В и D нумеруют против направления движения часовой стрелки, атомы кольца С - по ее направлению.
Эстрогены
Это важнейшие женские половые гормоны. Большая часть их образуется в яичниках - в интерстициальных клетках и внутренней оболочке фолликулов. У небеременных женщин определенное количество эстрогенов образуется также в коре надпочечников.
Основными эстрогенами являются эстрадиол, эстрон и эстриол. Кроме того, из биологических жидкостей организма человека выделен ряд других эстрогенных гормонов, которые рассматривают как продукты обмена трех основных эстрогенов.
Общим свойством всех этих веществ является способность вызывать течку у животных. Поэтому при оценке активности того или иного гормона учитывают минимальное его количество, вызывающее течку.
Для определения активности женских половых гормонов применяют метод Аллена и Дойзи. Он заключается во введении экстрактов яичника или различных количеств исследуемых гормональных веществ кастрированным животным (мышам или крысам), что вызывает у них течку. Взятый во время течки мазок содержит большое количество ороговевающих клеток. Наименьшее количество вещества, при введении которого ороговевающие клетки удается обнаружить у 70% подопытных кастрированных мышей, называют мышиной единицей.
По международному соглашению, достигнутому в 1939 г., стандартным препаратом считают кристаллический эстрон.
И. Н. Назаров и Л. Д. Бергельсон (1955), вводя мышам подкожно эстрогенные гормоны, определили, что наименьшая активная доза эстрона составляет 0,7 мкг, эстрадио-ла-176 - 0,1, а эстриола - 10 мкг. Следовательно, по тесту Аллена и Дойзи наиболее активным эстрогеном является эстрадиол, а наименее активным - эстриол.
Активность гормона во многом зависит от способа, введения. Так, эстриол при подкожном введении действует слабее, а при пероральном - сильнее, чем эстрон.
Биологическая активность трех основных эстрогенов различна и каждый из них по-разному действует на органы-мишени - матку и влагалище. Так, если эстрадиол активнее эстриола и эстрона по тесту Аллена и Дойзи, то эстриол оказался наиболее активным по другому тесту: увеличению веса матки неполовозрелых крыс. Следовательно, эндометрий наиболее чувствителен к эстрадиолу, а мышца матки - к эстриолу. Значительный эффект оказывают малые дозы эстриола на ткани влагалища и цервикальный канал. При его введении в эпителии этих органов более интенсивно, чем под действием эстрона и эстрадиола, образуются нейтральные мукополисахариды. Эндометрий реагирует только на большие количества эстриола.
В настоящее время синтезировано более 100 препаратов, обладающих выраженными эстрогенными свойствами, но не имеющих стероидной структуры. Эстрогенная активность этих веществ более высокая, чем стероидных гормонов, кроме того, их действие идентично как при пероральном, так и при парентеральном введении.
Главным биологическим свойством всех эстрогенов как стероидной, так и нестероидной структуры является способность оказывать специфическое влияние на женские половые органы и стимулировать развитие вторичных половых признаков.
Эстрогены вызывают гипертрофию и гиперплазию эндометрия и миометрия. Даже однократное введение этих гормонов влияет на сосуды матки, стимулируя секрецию гистамина и серотонина, которые повышают проницаемость капилляров матки, что приводит к задержке в тканях натрия и воды. Цилиндрический эпителий шейки матки под действием эстрогенов становится многослойным, эпителий трубчатых желез начинает выделять слизистый секрет небольшой вязкости, в результате чего при повышении выделения эстрогенов облегчается прохождение сперматозоидов в полость матки.
Под влиянием эстрогенов претерпевает характерные изменения и эпителий влагалища. Утолщаются слои клеток, в них откладывается гликоген, способствующий размножению палочек Дедерлейна.
Эстрогены способствуют развитию выводящей системы грудных желез, а также гипертрофии стромы железы. Значительный интерес представляет вопрос о влиянии эстрогенов на возникновение рака молочной железы. Хотя эксперименты на животных не показали строгой зависимости развития рака от дозы введенных эстрогенов, доказана взаимосвязь повышения содержания эстрогенов (персистенция фолликула, опухоли яичника и т. д.) с развитием кистозно-фиброзной мастопатии. Убедительно продемонстрировано увеличение митотической активности эпителия молочных желез под воздействием эстрогенов (С. С. Лагучев, 1970).
Введение больших доз эстрогенов, как и других гормонов, вырабатываемых периферическими эндокринными железами, тормозит секрецию пусковых гормонов гипофиза и гипоталамуса, непосредственно связанных с продукцией эстрогенов - ФСГ и ЛГ.
Эстрогенные гормоны оказывают влияние не только на органы-мишени, но и на весь организм, это нужно учитывать при назначении гормональной терапии.
Под действием эстрогенов в организме задерживаются натрий, вода, а также азот. При этом обычно снижается диурез.
Отчетливо выражено влияние эстрогенов на обмен липидов. Существует зависимость между функцией яичников и возникновением атеросклероза. При удалении яичников как в клинике, так и в эксперименте наблюдается повышение содержания холестерина в крови. Поэтому эстрогены применяют в лечении атеросклероза.
Физиологические дозы эстрогенов стимулируют функцию ретикулоэндотелиальной системы, усиливая выработку антител и активность фагоцитов. В результате увеличивается устойчивость организма к инфекциям.
После однократного введения эстрогенов происходит расширение сосудов мозга, возможно, за счет освобождения ацетил-холина. Обнаружено также (Goodrich, Wood, 1966), что эстра-диол повышает эластичность периферических вен. Это приводит к уменьшению скорости кровотока в них. Длительное введение эстрогенов, наоборот, повышает кровяное давление. Эстрогены оказывают определенное влияние на кроветворение. Этим объясняется более низкое количество эритроцитов у самок, чем у самцов (С. И. Рябов, 1963).
Эстрогены в известной степени определяют рост и вес тела. Предполагают значительную роль эстрогенов в регуляции деления клеток, однако данные по этому вопросу противоречивы. Известно, что при введении больших доз эстрогенов в организме возникают очаги пролиферации, иногда приобретающей бласто-матозный характер. С другой стороны, имеются данные о тормозящем влиянии эстрогенов на рост новообразований, в частности, на рост опухолей предстательной железы. Hertz (1967) в своем обзоре материала о роли стероидных гормонов в этиологии и патогенезе рака пришел к заключению, что клинические исследования не могут доказать способность эстрогенов вызывать новообразования.
Эстрогены влияют почти на все эндокринные органы. Действие их во многом зависит от дозы. Так, небольшие и средние дозы стимулируют развитие яичников и созревание фолликулов, большие - подавляют овуляцию и приводят к персистенции фолликулов, а очень большие - вызывают атрофические процессы в яичниках (В. Э. Лийвранд, В. А. Каск, 1973). Большое влияние оказывают эстрогены на переднюю долю гипофиза (аденогипофиз). Небольшие количества их стимулируют гормоно-образование в железе, а большие, наоборот, тормозят ее деятельность. Эстрогенные гормоны блокируют образование соматотропного гормона. Это обстоятельство следует иметь в виду, назначая эстрогенные препараты больным пубертатного и препубертатного возраста.
Сказывается действие эстрогенов и на функции щитовидной железы. Хотя данные о характере этого воздействия противоречивы, большинство авторов отмечают стимулирующий эффект малых доз гормонов и блокирующий - больших (Н. К. Гриднева, Н. Г. Дорошева, 1973).
Эстрогены стимулируют кору надпочечников: под их влиянием увеличивается масса надпочечников после кастрации и повышается содержание кортикостероидов в крови. Под действием эстрогенов наступает атрофия вилочковой железы.
Хотя влияние эстрогенов, вырабатываемых яичниками, и эстрогенов нестероидной структуры как на органы-мишени, так и на организм сходно, имеются некоторые различия, которые следует учитывать при выборе рациональной гормональной терапии. Так, стероидные препараты оказывают более мягкое действие и обладают меньшими побочными эффектами. Очевидно, это связано с тем, что естественные эстрогены быстрее выводятся из организма, инактивируясь в печени. Кроме того, нестероидные эстрогены оказывают более выраженное влияние на клетки печени, поэтому при нарушениях ее функции их применение нужно ограничить.
Антиэстрогены . Имеется целый ряд веществ, действие которых на половые органы противоположно действию эстрогенов, то есть они являются их антагонистами. Эти вещества можно разбить на три группы: типа андрогенов, угнетающие рост матки и уменьшающие вес яичников (в эту группу входят и гормоны коры надпочечников, обладающие сходным действием); вещества, по структуре сходные с синтетическими эстрогенами типа синэстрола, обладающие слабым эстрогенным действием, однако подавляющие влияние более сильных эстрогенов, вырабатываемых в организме (диметилстиль-бэстрол, флоретин и др.); вещества, не являющиеся стероидами и не имеющие структурного сходства с синтетическими эстрогенами.
Гестагены
Как и эстрогены, они относятся к женским половым гормонам. Основным из них является прогестерон. Он синтезируется в желтом теле яичников, а также в плаценте и коре надпочечников. В желтом теле образуется также 17-гидроксипрогестерон.
Так же, как эстрогены, оказывает специфическое влияние в первую очередь на половые органы. Некоторые эффекты действия прогестерона противоположны таковым эстрогенов. В случае оплодотворения этот гормон подавляет овуляцию, поддерживает в матке условия, необходимые для развития плода, препятствует ее сокращениям. Антагонистическое действие прогестерона проявляется и в подавлении ороговения влагалищного эпителия, вызываемого эстрогенами. Большие дозы прогестерона снижают пролиферативное действие эстрогенов на эндометрий.
Однако взаимоотношения между эстрогенами и прогестероном гораздо сложнее, чем антагонистические. Часто эти гормоны являются синергистами. Биологическое действие прогестерона в большинстве случаев осуществляется после эстрогенной стимуляции. Наряду с ними гестагены вызывают изменения в молочных железах: если эстрогены удлиняют и утолщают протоки, то прогестерон усиливает развитие альвеол. При действии гестагенов на матку, предварительно стимулированную эстрогенами, отмечено разрастание и секреция желез эндометрия; изменения наступают и в клетках стромы - увеличивается размер ядер, повышается содержание некоторых ферментов, гликопротеидов. Прогестерон необходим для сохранения беременности, однако удаление желтого тела вызывает прекращение беременности только в ранние ее сроки. В дальнейшем прогестерон вырабатывается в плаценте.
Кроме специфического действия на органы-мишени, гестагены влияют на многие процессы, протекающие в организме. Так, прогестерон задерживает воду и соли, увеличивает содержание азота в моче; повышает температуру тела, что создает оптимальные условия для развития оплодотворенного яйца; оказывает прямое седативное, а в больших дозах наркотическое действие.
Описан также гипотензивный эффект гестагенов как в клинике, так и при экспериментальной гипертонии (Armstrong, 1959). Гестагены усиливают секрецию желудочного сока и тормозят желчеотделение.
Действие прогестерона на эндокринные органы, как и эстрогенов, зависит от дозы. Так, малые количества его стимулируют деятельность гипофиза, увеличивая секрецию гонадотропных гормонов, а большие - блокируют их выработку, тем самым препятствуя созреванию фолликула и овуляции.
Свойство гестагенов тормозить овуляцию, вызывая противозачаточный эффект, установлено Haberland в 1921 г. Он обнаружил временное бесплодие у животных при имплантации им желтого тела или ткани плаценты.
Кроме антигонадотропного действия прогестерон непосредственно влияет на яичник, уменьшая его размеры и тормозя развитие фолликулов. Длительное введение в организм гестагенов ведет к снижению функции надпочечников.
Влияя на щитовидную железу, гестагены вызывают увеличение количества белковосвязанного йода и возрастание тироксин-связывающей способности глобулинов.
В настоящее время синтезировано значительное количество стероидных препаратов с гестагенным действием, по силе превосходящим эффект прогестерона: хлормадинонацетат, наиболее сильный гестаген, обладающий в 100 раз большей активностью, чем прогестерон, и оказывающий незначительное влияние на гонадотропную функцию гипофиза; медрокси-прогестеронацетат - в 15 раз активнее прогестерона по действию на половой аппарат и в 80 раз активнее его по антигонадотропному действию и др.
Андрогены
Андрогены - мужские половые гормоны. Образуются как в мужском, так и в женском организме. У женщин они синтезируются в основном в сетчатой зоне коры надпочечников. В небольших количествах эти гормоны вырабатываются и в яичниках. Яичниковая секреция андрогенов резко возрастает при некоторых патологических состояниях - поликистозе яичников и особенно при арренобластомах (К. Д. Смирнова, 1969). В яичниках образуются главным образом андростендион, тестостерон и эпитестостерон. Последние два гормона синтезируются в значительных количествах при опухолях. Биологическая активность андрогенов различна. За международную единицу биологической активности их принята активность 100 мкг андростерона, которая эквивалентна активности 15 мкг тестостерона. Как и все половые гормоны, андрогены влияют прежде всего на половые органы и эффект их действия зависит от дозы.
Андрогены стимулируют рост клитора, вызывают гипертрофию больших половых губ и атрофию малых, влияют также на матку и влагалище.
Характерно, что воздействие андрогенов на матку осуществляется только у женщин с функционирующими яичниками, то есть на фоне определенной эстрогенной насыщенности. При этом небольшие дозы андрогенных гормонов вызывают в эндометрии прегравидные изменения, а большие - атрофию. В миометрии при введении больших доз уменьшается скорость кровотока, развивается фиброз и кистозно-железистая гиперплазия.
На влагалище андрогены оказывают эффект, подобный гестагенам, то есть тормозят пролиферацию слизистой оболочки, вызываемую эстрогенными гормонами. При выключении функции яичников андрогены, введенные в больших дозах, вызывают некоторую пролиферацию слизистой оболочки влагалища. Очевидно, так же как и гестагены, андрогены могут в зависимости от дозы действовать как синергисты или же как антагонисты эстрогенных гормонов. Так, малые количества андрогенов усиливают действие эстрогенов на матку и влагалище кастрированных животных, а большие дозы, наоборот, уменьшают результат действия эстрогенных гормонов.
Андрогены подавляют образование молока в молочной железе, тормозя его секрецию у кормящих матерей. Малые дозы андрогенов стимулируют образование гонадотропных гормонов гипофизом, что в свою очередь активирует созревание фолликулов в яичниках, а большие дозы блокируют функцию гипофиза. Этот эффект нашел свое применение при лечении рака молочной железы, когда большие дозы тестостерона вызывают снижение секреции гонадотропных гормонов гипофиза и атрофические изменения в яичниках (Я. М. Брускин,
1969).
Андрогены оказывают выраженное влияние на надпочечники. Экспериментальные исследования многих авторов показали, что длительное введение тестостерона приводит к снижению функции коры надпочечников (Мс Carty и соавт., 1966; Telegry и соавт., 1967). Б. В. Эпштейн (1968), Д. Е. Янкелевич и М. 3. Юр-ченко (1969) наблюдали угнетение функции коры надпочечников при использовании андрогенных препаратов в клинике.
Очевидно, влияние андрогенов на функциональное состояние надпочечных желез также зависит от дозы. По данным И. Н. Ефимова (1968), Roy и соавторов (1969), малые дозы этих гормонов снижают функцию надпочечников, а большие стимулируют ее. В то же время Kitay и соавторы (1966) приводят противоположные результаты.
Андрогены стимулируют функцию островков Лангерганса поджелудочной железы, обладая в определенной мере антидиабетическим действием.
В норме в организме женщин продуцируется меньшее количество андрогенов, чем у мужчин. Однако при гормонально активных опухолях, а также при поликистозе () яичники могут вырабатывать большое количество андрогенных соединений, что приводит к возникновению у женщин вторичных мужских половых признаков.
То же самое можно отметить и для андрогенов, синтезируемых корой надпочечников женщин. Так, если в норме в сетчатой зоне коры надпочечников образуется небольшое количество андрогенного гормона дегидроэпиандростерона, то при гиперфункции надпочечника, а тем более при его опухоли выделяется много андрогенов, что вызывает вирилизацию.
Кроме выраженного влияния на половые органы андрогены принимают участие в регуляции белкового, жирового и минерального обменов.
Особенно показательно стимулирующее действие андрогенов на синтез белка. Этот так называемый анаболический эффект обусловлен повышением синтеза белка на рибосомальной РНК, что приводит к задержке азота. Усиление синтеза белка наиболее интенсивно происходит в мышечной ткани. Этим анаболическим эффектом андрогенов объясняется более сильное развитие мускулатуры у мужчин, чем у женщин (Zachmann и др., 1966).
Кроме задержки азота в организме андрогены вызывают накопление фосфора и калия, являющихся компонентами тканевых белков, а также задержку натрия и хлора, понижают выведение мочевины.
Андрогены ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей. Они оказывают действие и на гемопоэз, увеличивая количество эритроцитов и гемоглобина.
Свойство андрогенов повышать синтез белков послужило поводом для создания целой группы стероидных гормонов-анаболитиков. Такие вещества широко применяют в клинике для лечения больных после хирургических вмешательств, с истощением и т. д. Так как тестостерон и андростерон оказывают одновременно и андрогенное, и анаболическое действие, что ппепятствует применению данных гормонов у женщин, в настоящее время синтезированы препараты, обладающие слабо выраженным андрогенным и сильным анаболическим действием. Такими гормонами является 1/-этил-19-нортестостерон (нилевар, норэтан-дролон), обладающий в 16 раз меньшей андрогенной активностью, чем тестостерон (рис. 12), неробол (диана-бол), нероболил (дураболин), ретаболил норболетон, оксандролон и др.
Антиандрогены . Их применяют для лечения acne vulgaris, гирсутизма, у девочек и т. д. Hammerstein (1973) описывает один из высокоэффективных антиандрогенных препаратов - ципротеронацетат, который кроме антиандрогенного действия обладает и контрацептивными свойствами. Его применение приводит.к резкому снижению содержания прогестерона в плазме крови.
Механизм действия стероидных гормонов
Несмотря на то, что хорошо известно влияние стероидных гормонов на различные стороны обмена веществ, механизм их действия на клеточном и молекулярном уровне изучен недостаточно. Успех в этом направлении был достигнут при изучении физических свойств стероидных гормонов в связи с их химическим строением.
Так, если представить стероидную молекулу расположенной в плоскости бумажного листа, то угловые метальные группы помещаются над этой плоскостью. Группы, проецируемые в том же направлении, называются «цис», а в противоположном - «транс». При написании структурной формулы эти проекции изображаются соответственно сплошными и пунктирными линиями. Указанные пространственные различия придают молекулам стероидов различные химические и биологические свойства.
Так как изменение пространственного расположения молекулы стероида приводит к изменению биологической активности, естествен вывод о тесной связи фармакологического действия стероидов с их химическим строением. Многообразие эффектов действия этих гормонов на организм, по-видимому, возможно благодаря наличию общих механизмов их действия в клетках. Расшифровка этих механизмов составляет суть первичной фармакологической реакции, вызываемой стероидами.
Однако избирательность действия гормонов на различные органы не зависит от их химического строения. При циркуляции в крови они достигают клеток всех органов и тканей, а накапливаются лишь в определенных органах-мишенях, в клетках которых существуют особые белковые вещества - рецепторы,вступающие в химическую связь с гормоном. В настоящее время изучен их молекулярный вес и другие характеристики, а также подсчитано количество рецепторных молекул в клетке и емкость связей, обеспечивающих взаимодействие их со стероидами. Так, одна клетка эпителия матки содержит 2000-2500 рецепторов, связывающих эстрадиол.
Таким образом, взаимодействие стероидного гормона с рецепторной молекулой в клетке является одним из условий молекулярного механизма последующих сложных биохимических изменений в органах и тканях.
Существует несколько предположений о возможном механизме действия стероидов на клетку (А. М. Утевский, 1965): гормоны действуют на поверхность клетки, изменяя проницаемость ее оболочки; взаимодействуют с ферментативными системами; контролируют активность генов.
Так как функции клеточных мембран неразрывно связаны с действием «встроенных» в эти мембраны ферментов, а аппарат генетической информации функционирует по принципу «один ген - один фермент», то при анализе точек приложения действия любого стероидного гормона на первый план выступает их влияние на изолированные ферменты и ферментативные системы.
С этой точки зрения лучше всего изучен механизм действия эстрогенов (Gorski и сотр., 1965; О. И. Епифанова, 1965; П. В. Сергеев, Р. Д. Сейфулла, А. И. Майский, 1971; С. С. Ла-гучев, 1975). По мнению Gorski и сотрудников, молекулярное взаимодействие эстрогенов с органами-мишенями протекает в три этапа, причем влияние их на генетический аппарат клетки является более поздним эффектом действия. Сначала молекула эстрогена стереоспецифически соединяется с рецепторной молекулой в клетке, затем изменяется биологическая активность рецепторной молекулы и в заключительной стадии повышается синтез РНК, глюкозы, фосфолипидов и белка.
Многие гормоны, и в первую очередь пусковые (гормоны гипофиза и гипоталамуса), действуя на клетку, активируют локализованный в клеточной оболочке фермент аденилциклазу, связанную со специфическим для каждого гормона рецептором. При этом увеличивается или уменьшается количество циклической 3", 5"-аденозинмонофосфорной кислоты (3", 5"-АМФ), которая в свою очередь активирует внутриклеточные элементы.
Таким образом, 3",5"-АМФ является как бы внутриклеточным медиатором, обеспечивающим передачу влияния гормона на внутриклеточные ферментативные системы. Имеются сведения, что и стероидные гормоны также действуют опосредованно через 3",5"-АМФ.
Биосинтез половых стероидных гормонов имеет общие черты, и начальные его этапы, протекающие как в яичниках, так и в надпочечниках и семенниках, идентичны.
Прегненолон , обладающий слабой гормональной активностью, по современным представлениям является основным веществом, из которого впоследствии в различных эндокринных органах образуются гормоны. В указанной последовательности прегненолон синтезируется в надпочечниках, семенниках, фолликулах, желтом теле и строме яичников (Hall, Koritz, 1964; Ryan, Smith, 1965; Ryan, Petro, 1966). Эти этапы превращения холестерина в прегненолон имеют особый интерес, так как на их уровне осуществляется действие лютеинизирующего гормона (Ryan, 1969).
Превращение ацетата в холестерин происходит в растворимой и микросомальной фракциях клеток, а холестерина в прегненолон - во фракциях митохондрий.
Образование гестагенов
Превращение прегненолона в прогестерон может осуществляться также во всех эндокринных органах, синтезирующих стероиды, однако, благодаря специфичности ферментативных систем, преобладает в желтом теле и частично в фолликулах. Прогестерон секретируется в неизмененном виде или благодаря редукции 20-кетонов прогестерона в 20а-гидро-ксильную группу метаболита превращается в другой активный гестаген - 20а-оксипрегн-4-ен-3-он (Dorfman, Ungar, 1965).
Дальнейшее превращение прегненолона может происходить как через прогестерон, так и через андрогенные гормоны, что иллюстрирует приведенная ниже схема (по Ryan, 1961).
Образование андрогенов происходит преимущественно" в семенниках, но также в надпочечниках, фолликулах, желтом теле или строме яичников путем 17-гидроксилирования прегненолона или прогестерона (Dorfman, 1962; Ryan, 1965, 1969).
Реакции образования 17-оксисоединений происходят в ми-кросомальной фракции клеток, тогда как дегидрогеназная реакция, включающая превращения тестостерона и андростендиона, - в растворимой энзимной системе.
Синтезированный андростендион секретируется яичником, который, очевидно, является главным источником этого стероида в крови женщин.
Образование эстрогенов
Эстрогены образуются из андростендиона или тестостерона при реакции ароматизации (образование трех ненасыщенных связей в стероидном кольце А), которая протекает в микросомальных фракциях клеток (Ryan, 1963). Эта реакция может протекать в строме, корковом слое, гилюсных и гранулезных клетках яичника, в фолликуле, желтом теле, а также в определенном объеме в надпочечниках и семенниках.
Существует несколько путей биосинтеза эстрогенов. Так, эстрадиол может образовываться из тестостерона, а эстрон - из андростендиона. Кроме того, эстрадиол и эстрон взаимопревращаемы благодаря действию фермента стероиддегидрогеназы, присутствующего во многих тканях организма. Эстриол синтезируется в яичниках, а также в результате метаболизма эстрона и эстрадиола - в печени и некоторых других органах.
Биосинтез стероидных гормонов происходит под действием весьма специфических ферментативных систем. Но поскольку индивидуальные пути образования прогестерона, андрогенов и эстрогенов тесно взаимосвязаны и биосинтетические способности гормонопродуцирующих тканей во многом совпадают, то преимущественное образование того или иного гормона зависит от локализации ферментов. Так, в биосинтезе всех половых стероидов важная роль принадлежит 3|3-ол-стероиддегидрогеназе, превращающей прегненолон в прогестерон. Этот фермент обнаружен во многих эндокринных органах, поэтому первые этапы стероидогенеза могут происходить как в яичниках, так и в коре надпочечников. Дальнейшие этапы образования андрогенов, гестагенов и эстрогенов благодаря различной локализации ферментов протекают преимущественно в том или ином эндокринном органе.
Существованием общего пути обмена и биосинтеза стероидных гормонов объясняют и тот факт, что в каждой железе, вырабатывающей стероиды, образуются небольшие количества и других гормонов данной группы. Так, небольшие количества эстрогенов помимо яичников продуцируются в надпочечниках, прогестерон образуется, кроме желтого тела, в фолликуле и надпочечниках, а андрогены - в яичниках и надпочечниках.
Нарушение метаболизма стероидных гормонов в эндокринных железах, часто связанное с ферментативными изменениями, может привести к накоплению в организме веществ, являющихся промежуточными продуктами биосинтеза и присутствующих обычно лишь в малых количествах. Так, недостаточность ферментов, превращающих андрогены в эстрогены (ферменты ароматизации), может вызвать резкое возрастание андрогенов в организме женщины и возникновение вирильного синдрома. Дефицит ферментов (Д5,3|3-ол-стероиддегидрогеназы, действующей на этапе превращения прегненолона в прогестерон,. а также ароматизирующих ферментов, участвующих в превращении андростендиона и тестостерона в эстрогены) может служить возможной причиной возникновения (Е. А. Богданова, 1969).
Тот факт, что андрогены являются предшественниками эстрогенов на пути биосинтеза последних, подтверждают многочисленные экспериментальные и клинические данные. В опытах при инкубации срезов тканей плаценты и яичников с андрогенными гормонами, меченными по углероду, было показано превращение андростендиона в эстрон. В клинике при лечении рака молочной железы массивными дозами андрогенов (тестостерона пропионата) обнаружено некоторое увеличение экскреции эстрогенов.
Гонадотропин хорионический, Прегнил, Профази, Гонакор, ХорагонКлассификация
Гонадотропные гормоныМеханизм действия
Гонадотропное, лютеинизирующее. Взаимодействует со специфическими мембранными рецепторами клеток гонад, активирует аденилатциклазную систему и воспроизводит эффекты лютеинизирующего гормона передней доли гипофиза. У женщин индуцирует и стимулирует овуляцию, способствует разрыву фолликула и его преобразованию в желтое тело, повышает функциональную активность желтого тела в лютеиновой фазе менструального цикла, удлиняет время его существования, задерживает наступление менструальной фазы, усиливает продукцию прогестерона и андрогенов, в т.ч. при недостаточности желтого тела, способствует имплантации яйцеклетки и поддерживает развитие плаценты. Овуляция обычно достигается через 32-36 ч после введения. У мужчин стимулирует функцию тестикулярных клеток Лейдига, усиливает синтез и продукцию тестостерона, способствует сперматогенезу, развитию вторичных половых признаков и опусканию яичек в мошонку. Хорошо абсорбируется в кровь при внутримышечном введении. Не оказывает мутагенное действие. При назначении беременным женщинам может оказывать неблагоприятное воздействие на плод.Показания к назначению
Гипофункция половых желез при гипоталамо-гипофизарных нарушениях: у женщин - бесплодие,обусловленное гипофизарно-овариальной дисфункцией,
в т.ч. после предварительной стимуляции созревания фолликулов и пролиферации эндометрия,
нарушение,
включая отсутствие,
менструального цикла,
дисфункциональные маточные кровотечения в детородном возрасте,
недостаточность функции желтого тела,
привычный и угрожающий выкидыш в I триместре беременности,
контролируемая "суперовуляция" при искусственном оплодотворении; у мужчин - гипогонадотропный гипогонадизм,
явления евнухоидизма,
гипогенитализма,
гипоплазии яичек,
адипозогенитальный синдром,
нарушения сперматогенеза (олигоспермия,
азооспермия),
крипторхизм.
Противопоказания
Гиперчувствительность, в т.ч. к др. гонадотропинам, гипертрофия или опухоли гипофиза, гормональнозависимые опухоли или воспалительные заболевания половых органов, сердечная и почечная недостаточность, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень; у женщин - синдром гиперстимуляции яичников или его угроза, недиагностированное дисфункциональное маточное кровотечение, фиброма матки, киста или гипертрофия яичника, не связанная с его поликистозом, тромбофлебит в стадии обострения; у мужчин - рак предстательной железы, преждевременное половое созревание (для лечения крипторхизма). Ограничения к применению: Поликистоз яичников (для индукции овуляции), детский возраст до 4 лет. Применение при беременности и кормлении грудью: Во время беременности следует учитывать вероятность неблагоприятного влияния на плод.Правила приёма
В/м, в дозах 500-3000 ЕД/сут.Мужчинам - 2-3 раза в неделю, курсами по 4 нед с промежутками 4-6 нед. Проводят 3-6 курсов в течение 6-12 мес.Женщинам при ановуляторных циклах, начиная с 10-12 дня цикла, - по 3000 ЕД 2-3 раза с интервалом 2-3 дня или по 1500 ЕД 6-7 раз через день.При гипофизарном нанизме с явлениями полового инфантилизма - по 500-1000 ЕД 1-2 раза в неделю в течение 1-2 мес повторными курсами.При крипторхизме детям до 10 лет - по 500-1000 ЕД, 10-14 лет - по 1500 ЕД 2 раза в неделю в течение 4-6 нед повторными курсами или непрерывно 4-5 мес.Контроль анализов
При использовании для индукции овуляции рекомендуется индивидуальный выбор режима дозирования и его коррекция в зависимости от эффективности, регулярное измерение концентраций эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови, УЗИ яичников, ежедневное определение базальной температуры тела и соблюдение режима половой жизни, рекомендованного врачом. Развитие гипертрофии или образование кист яичников требует временного прекращения лечения (во избежание разрыва кисты), воздержания от половых актов и уменьшения дозы для следующего курса. При значительной гипертрофии яичников или чрезмерном повышении концентрации эстрадиола в сыворотке крови в последние сутки лечения менотропинами или урофоллитропином индукцию овуляции в этом цикле не проводят. Во время лечения бесплодия у мужчин необходимо измерять концентрацию тестостерона в сыворотке крови до и после введения, определять число и подвижность сперматозоидов. При преждевременном половом созревании во время лечения крипторхизма терапию отменяют и используют др. методы лечения. В случае отсутствия динамики опускания яичка после введения 10 доз продолжение лечения не рекомендуется. Диагностику гипогонадизма у юношей проводят под контролем концентрации тестостерона в сыворотке крови до введения и через день после курса лечения (при нормальной функции яичек концентрация после терапии должна увеличиться в 2 раза). Необоснованное увеличение доз или длительности приема может сопровождаться уменьшением числа сперматозоидов в эякуляте у мужчин.Побочные действия
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, раздражительность, беспокойство, утомляемость, слабость, депрессия. Аллергические реакции: сыпь (типа крапивницы, эритематозная), ангионевротический отек, диспноэ. Прочие: образование антител (при длительном применении), увеличение молочных желез, боль в месте введения. Со стороны мочеполовой системы: у женщин - гипертрофия яичников, образование овариальных кист, синдром гиперстимуляции яичников, многоплодная беременность, периферические отеки; у мужчин - преждевременное половое созревание, увеличение яичек в паховом канале, затрудняющее их дальнейшее опускание, дегенерация половых желез, атрофия семенных канальцев.Гонадотропные гормоны: ФСГ, ЛГ, ЛТГ
Из передней доли гипофиза экстрагировано три гонадотропных гормона:
фолликулостимулирующий (ФСГ);
лютеинизирующий (ЛГ);
лютеотропный (ЛТГ).
Роль гонадотропных гормонов для организма женщины
Все три гормона воздействуют на яичник - на рост и развитие фолликулов, на образование и функцию желтого тела. Однако рост фолликулов на самой ранней стадии не зависит от гонадотропных гормонов и происходит даже после гипофизэктомии.
ФСГ образуется небольшими базофилами округлой формы, расположенными в периферических участках передней доли. Этот гормон действует на той стадии, когда яйцеклетка представляет собой крупный ооцит, окруженный несколькими слоями гранулезы. ФСГ вызывает пролиферацию клеток гранулезы и секрецию фолликулярной жидкости.
ЛГ образуется базофилами, расположенными в центральной части передней доли. У женщин этот гормон способствует овуляции и превращению фолликула в желтое тело. У мужчин - это гормон, стимулирующий интерстициальные клетки (ГСИК).
Оба гормона - ФСГ и ЛГ близки между собой по химическому строению и по физико-химическим свойствам. Они секретируются в течение менструального цикла, причем их соотношение меняется в зависимости от его фазы. По своему действию ФСГ и Л Г являются синергистами, и почти все биологические эффекты осуществляются при совместной их секреции.
ЛТГ , или пролактин, образуется ацидофилами гипофиза. Этот гормон действует на желтое тело, поддерживая его эндокринную функцию. После родов он влияет на секрецию молока. Следовательно, действие этого гормона осуществляется после предварительной стимуляции органов-мишеней ФСГ и ЛГ. ЛТГ подавляет секрецию ФСГ, с этим связано отсутствие менструации при кормлении грудью.
Во время беременности в плацентарной ткани образуется хорионический гонадотропин (ХГ), который хотя и отличается по своей структуре от гонадотропных гормонов гипофиза, оказывает биологическое действие, сходное с ЛГ, что используется в гормональной терапии.
Биологическое действие гонадотропных гормонов
Основное действие гонадотропные гормоны оказывают на яичник опосредовано, через стимуляцию секреции гормонов, благодаря чему создается гипофизарно-яичниковый цикл с характерным колебанием гормональной продукции.
Между гонадотропной функцией гипофиза и деятельностью яичника имеется взаимосвязь, играющая основную роль в регуляции менструального цикла. Небольшое количество гонадотропных гормонов гипофиза оказывает стимулирующее действие на гормонопродукцию яичника, вызывая повышение концентрации в крови стероидных гормонов. С другой стороны, значительное повышение содержания гормонов яичника тормозит секрецию соответствующих гормонов гипофиза.
Особенно четко это взаимодействие прослеживается между ФСГ и ЛГ, с одной стороны, и эстрогенами и прогестероном - с другой. Рост и развитие фолликулов, а также секреция эстрогенов стимулируются ФСГ, хотя для полноценной продукции эстрогенов необходимо присутствие и Л Г. Значительное повышение при овуляции эстрогенов тормозит секрецию ФСГ и стимулирует ЛГ, под действием которого развивается желтое тело, секреторная активность последнего усиливается при секреции ЛТГ. Образующийся при этом прогестерон в свою очередь подавляет секрецию ЛГ, и при уменьшенной секреции ФСГ и ЛГ наступает менструация. Эта цикличность в функции гипофиза и яичников составляет гипофизарно-яичниковый цикл, результатом которого являются овуляция и менструация.
Секреция гонадотропных гормонов зависит не только от фазы цикла, но и от возраста. С прекращением функции яичника во время менопаузы гонадотропная активность гипофиза повышается более чем в 5 раз, что связано с отсутствием тормозящего действия стероидных гормонов. При этом преобладает секреция ФСГ.
Данные о биологическом действии ЛТГ весьма немногочисленны. Считается, что ЛТГ ускоряет рост и развитие молочных желез, стимулирует лактацию и биосинтетические процессы, включая биосинтез белка в молочной железе.
Метаболизм гонадотропных гормонов
Обмен гонадотропных гормонов изучен недостаточно. Они сравнительно долго циркулируют в крови, распределяясь в сыворотке неодинаково: ФСГ концентрируется во фракциях a1- и b2-глобулинов, а ЛГ - во фракциях альбуминов и b1-глобулинов. Все гонадотропины, образующиеся в организме, выделяются с мочой. Несмотря на сходство физико-химических свойств гонадотропных гормонов, выделенных из крови и мочи, по биологической активности гонадотропины крови гораздо выше, чем мочи. Вероятно, инактивация гормонов происходит в печени, хотя прямых доказательств этого не имеется.
Хориогонин человека.
Строение
ФСГ и ЛГ представляют собой гликопротеины с молекулярной массой 30 кДа. Хориогонин - гормон плаценты, также является гликопротеином. Все эти гормоны состоят из субъединиц α- и β, β-субъединица у каждого гормона индивидуальна, α-субъединица у них одинакова и схожа с α-субъединицей тиреотропного гормона .
Синтез
Осуществляется в гонадотрофах гипофиза.
Регуляция синтеза и секреции
Увеличивает синтез и секрецию гонадолиберин, волнообразно с циклом около 90 мин.
Уменьшают синтез мелатонин, эндорфины и половые гормоны опосредованно через подавление синтеза гонадолиберина. Половые гормоны в зависимости от их концентрации напрямую могут подавлять секрецию гонадотропинов. Концентрация гонадолиберина в крови регулируется гормоном эпифиза мелатонином, который отрицательно влияет на его синтез и секрецию. Так как синтез самого мелатонина подавляется при удлинении светового дня и/или при повышении освещенности, то весеннее снижение его количества приводит к усилению секреции гонодолиберина и гонадотропинов, активации половых желез и выраженному половому поведению. В этой связи можно объяснить феномен акселерации в последние 150 лет, так как изобретение приборов освещения, особенно электрических, а в последние десятилетия ночное бдение перед телевизором и монитором удлинили «световой день». Это влияет на активность половых желез и вызывает избыточную секрецию соматотропного гормона .
Механизм действия
Мишени и эффекты
| Лютеинизирующий гормон | Фолликулостимулирующий гормон | |
|---|---|---|
| У мужчин |
|
|
| У женщин |
|
|
Патология
Гипофункция
- у детей возникает позднее половое созревание,
- у женщин - олигоменорея, отсутствие овуляции и бесплодие, атрофия молочной железы и гениталий,
- у мужчин - импотенция, азооспермия, атрофия тестикул,
- у обоих полов - снижение либидо, роста волос на теле, истончение кожи и ее морщины.
Гиперфункция
- повышение ФСГ часто приводит к дисфункциональным маточным кровотечениям.
Хорионический гонадотропин (ХГ) является гормоном, продуцируемым плацентой во время вынашивания ребенка. Его выработка начинается с момента имплантации яйцеклетки, возрастая в тысячи раз к 10-11 неделе, после постепенно снижаясь. Он относится к группе гонадотропных гормонов вместе с фолликулостимулирующим (ФГ) и лютеинизирующим (ЛГ), которые вырабатываются в передней доле гипофиза и регулируются гонадотропин-рилизинг гормоном. Однако имеет отличную от них последовательность аминокислотных остатков.
Химическая формула гонадотропина
Гонадотропин ХГЧ по своей структуре является гликопротеином, молекулярная масса которого составляет 39000. Молекула состоит из 237 аминокислот, составляющих 2 субъединицы: α и β. Первая из них абсолютно идентична α-субъединицам прочих гонадотропных гормонов. Однако β-субъединица ХГ является уникальной, что позволяет легко идентифицировать его среди аналогов.
Где и как вырабатывается
Обычно у женщины на 14 день после овуляции наступает менструальное кровотечение, во время которого происходит отслоение большей части эндометрия. Если данный процесс последует за имплантацией оплодотворенной яйцеклетки, то это приведет к выкидышу. Этому препятствует выработка ХГ, который продуцируется тканями развивающегося эмбриона.
Гормон вырабатывается синцитиотрофобластом, который является компонентом оплодотворенной яйцеклетки и после имплантации стимулирует процесс образования плаценты. Секрецию ХГ можно обнаружить в кровяном русле уже спустя 8-9 дней после овуляции.
Биологические функции гормона
Основное действие хорионического гонадотропина – предупреждение разрушения желтого тела . Данный процесс в норме наступает в конце менструального цикла. Однако благодаря гомологичности α-субъединицы ХГ с ЛГ и ФСГ гормон способен связываться с рецепторами гонадотропинов и препятствовать рассасыванию желтого тела.
В результате у беременной женщины оно будет сохранять свою активность до тех пор, пока плацента не будет самостоятельно продуцировать и . Также ХЧГ способен стимулировать образование желтым телом половых гормонов, которые не допускают возникновение менструации, накапливают в эндометрии необходимые питательные вещества.
Гормон оказывает стимулирующее воздействие на семенники плода (мальчика), вызывает и поддерживает выработку тестостерона до родовой деятельности. Это позволяет вовремя сформировать мужские половые органы, а в конце беременности будет стимулировать опущение яичек в мошонку.
ХГ способствует повышению стероидогенеза в коре надпочечников, вызывая физиологическую гиперплазию органа. Повышенная секреция стероидных гормонов позволяет организму женщины быстрее адаптироваться к беременности, вызывает иммуносупрессию, необходимую для нормального развития плода.
Гормон способствует нормальному развитию плаценты и поддерживает ее функциональную активность, улучшая ее питание, увеличивая количество ворсинок хориона.
В медицинской практике для лечения бесплодия ХГ нашел широкое применение. Однако важно помнить, что гонадотропин имеет побочные эффекты:
- Аллергические реакции.
- Дегенеративные процессы в половых железах при длительном приеме.
- Депрессивные состояния.
- Ранее половое созревание (при продолжительной терапии в подростковом возрасте).
Нормы гонадотропина
Нормативные показатели в среднем у беременных женщин составляют:
У женщин и мужчин ХГ должен варьировать от 0 до 5 единиц. При онкологических заболеваниях начинается эктопическая продукция гормона раковыми клетками.
Причины повышения уровня ХГ у мужчин и при отсутствии беременности у женщин:
- Новообразования в яичках.
- Развитие хорионкарциномы.
- Рак органов желудочно-кишечного тракта.
- Пузырный занос и его рецидивы.
- Злокачественные новообразования легких, почек, матки.
Определение ХЧГ во время беременности позволит установить следующие отклонения:
- Внематочная беременность (уровень гормона практически не нарастает).
- Замирание беременности и смерть плода (низкий уровень ХГ).
- Развитие многоплодной беременности (значение гормона будет прямо пропорционально количеству плодов).
- Скрытый токсикоз или гестоз.
- Пролонгированная беременность (продолжительность в норме более 42 недель).
- Угроза прерывания беременности (уровень ХГ в 2 раза ниже нормы).
- Сахарный диабет.
- Хроническая фетоплацентарная недостаточность.
- Истинное перенашивание плода.
- Внутриутробная задержка развития плода.
- Патологии развития плода.
Для своевременного определения отклонений у плода во время беременности необходимо проводить скрининги и отслеживать концентрацию в крови хорионического гонадотропина.
