ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ - способность организма отвечать ускоренной и усиленной, иммунной реакцией при повторном контакте с ранее введенным антигеном. Иммунологическая память сохраняется в течение многих месяцев, а при воздействии некоторых антигенов – годы. Клетками иммунологической памяти служат Т- и В-лимфоциты, стимулированные данным антигеном, при этом большое значение имеют Т-лимфоциты. Клетки иммунологической памяти представляют собой часть дочерних клеток, переходящих в покоящееся состояние после двух-трех делений, стимулированных антигеном Т- и В-лимфоцитов.

Лимфоциты образуют две популяции – Т- и В-лимфоцитов, которые различаются по набору рецепторов, находящихся на их поверхности, и выполняют различные функции.

Т-лимфоциты – проходят созревание в тимусе и выполняют функцию клеточного звена иммунитета. Т-лимфоциты распознают клетки, несущие чужеродные антигены, и уничтожают их после непосредственного контакта (атаки), а также выполняют функцию регуляции иммунного ответа.

В-лимфоциты – у млекопитающих созревание В-лимфоцитов происходит в костном мозге. В-лимфоциты ответственны за гуморальное звено иммунитета – продукцию антител. После антигенного стимула В-лимфоцит превращается в лимфобласт – клетку, способную к делению. Часть лимфобластов дифференцируется в В-лимфоциты памяти, другая часть превращается в плазматические клетки, которые осуществляют продукцию антител.

Иммунологическая толерантность - явле­ние, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания. В отличие от иммуносупрессии имму­нологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпе-тентных клеток к определенному антигену. Открытию иммунологической толеран­тности предшествовали работы Р. Оуэна (1945), который обследовал разнояйцовых те­лят-близнецов. Ученый установил, что такие животные в эмбриональном периоде обмени­ваются через плаценту кровяными ростками и после рождения обладают одновременно двумя типами эритроцитов - своими и чу­жими. Наличие чужеродных эритроцитов не вызывало иммунную реакцию и не приводило к внутрисосудистому гемолизу. Явление былоназвано эритроцитарной мозаикой. Однако Оуэн не смог дать ему объяснение. Собственно феномен иммунологической то­лерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой англий­ских исследователей во главе с П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар - на новорожденных мышатах показа­ли, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем постнатальном периоде.
Иммунологическую толерантность вызы­вают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогеннос-тью обладают полисахариды.
Иммунологическая толерантность быва­ет врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутс­твие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толе­рантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммуно-депрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассив­ной. Активная толерантность создается пу­тем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать ве­ществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммуно-компетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.). Иммунологическая толерантность отличает­ся специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени рас­пространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в со­став конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характер­на избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант. Степень проявления иммунологической толе­рантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена. Так, на проявление толерантности влияет возраст и состояние иммунореактивности организма. Иммунологическую толерантность легче индуцировать в эмбрио­нальном периоде развития и в первые дни после рождения, лучше всего она проявляется у жи­вотных со сниженной иммунореактивностью и с определенным генотипом. Из особенностей антигена, которые опреде­ляют успешность индукции иммунологичес­кой толерантности, нужно отметить степень его чужеродности для организма и природу, дозу препарата и продолжительность воздейс­твия антигена на организм. Наибольшей толе-рогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имею­щие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Легче всего формируется то­лерантность на тимуснезависимые антигены, например, бактериальные полисахариды. Важное значение в индукции иммуноло­гической толерантности имеют доза анти­гена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств вы­сококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между до­зой вещества и производимым им эффек­том. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством вы­сокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

Не все индуцированные антигеном В-лимфоциты подвергаются дифференцировке до конца. Часть из них после нескольких циклов деления перестает размножаться и образует субклон клеток памяти (из одной В-клетки образуется около 1000 клеток памяти, таким же образом образуются клетки памяти и из Т-лимфоцитов). Клетки памяти определяют продолжительность приобретенного иммунитета. При повторном контакте с данным антигеном они быстро превращаются в клетки-эффекторы. При этом В-клетки памяти обеспечивают синтез антител в более короткие сроки, в большем количестве и с более высоким сродством антител другого класса иммуноглобулинов - IgG вместо IgM.

При образовании клеток памяти происходит дальнейшая рекомбинация генов Н-цепи: тандем генов V х D х J переносится с Сц-гена к одному из СН-генов - у, а, е. Установлено, что существуют Т-хелперы, которые определяют направление переключения классов Ig.

В ходе антигензависимой дифференцировки В-лимфоцитов используется и механизм соматических мутаций в V-генах. Они происходят с частотой в 10000 раз большей частоты спонтанных мутаций и ограничиваются определенной стадией дифференцировки, а именно - периодом перехода от продук­ции IgM к продукции IgG. Благодаря этим мутациям обеспечивается максимальная подгонка структу­ры активного центра антитела к детерминанту антигена.

Таким образом, наиболее важными событиями дифференцировки В-лимфоцитов являются:

1)сборка гена иммуноглобулина из его фрагментов, содержащихся в ДНК эмбриональных клеток; 2)возникнове-ние новых вариантов генов Ig в ходе дифференцировки; 3)вспышка соматических мутаций в строго определенной стадии дифференцировки. В результате этих событий происходит образование множе­ства генетически стабильных клонов антителообразующих клеток (вероятно, не менее чем 108).

Общая схема происхождения и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов и макрофагов из исходных стволовых клеток представлена на рис. 71.

Рис. 71. Схема происхождения и дифференцировки клеток-эффекторов иммунной системы (ВОЗ, 1978).

HSC - костно-мозговая стволовая кроветворная клетка; LSC - лимфоидная стволовая клетка; РТС - предшественник Т-клеток;

РВС - предшественник В-клеток; ТЕ - T-эффекторы; Тн - Т-помощники; Ts - T-супрессоры; CFUc - кроветворный предшественник макрофагов; PC - плазматическая клетка; ЕС - эпителиальная клетка; THF - тимусный гуморальный фактор.

В соответствии с этой схемой, исходная костномозговая клетка (HSC) генерирует два типа предшественников: лимфоидную стволовую клетку (LSC), от которой происходят клетки-предшествен­ники Т-лимфоцитов (РТС), клетки-предшественники В-лимфоцитов (РВС); и клетку, являющуюся предшественником клеток красной крови, от которой, в свою очередь, происходит предшественник лейкоцитов (CFUc) и берет начало система мононуклеарных макрофагов. Предшественники Т-лимфо­цитов под влиянием тимуса превращаются в Т-лимфоциты и их субклассы. Пути дифференцировки В-лимфоцитов описаны выше.

В целом система В-лимфоцитов обеспечивает синтез антител, отвечает за иммунитет против большинства бактериальных и вирусных инфекций, анафилаксию и другие реакции гиперчувствитель­ности немедленного типа, некоторые аутоиммунные болезни, за формирование клеток иммунной памяти и иммунологическую толерантность.

Система Т-лимфоцитов играет регуляторную роль по отношению к В-лимфоцитам, отвечает за все реакции гиперчувствительности замедленного типа, иммунитет против вирусных и некоторых бактериальных инфекций (туберкулез, бруцеллез, туляремия и др.), осуществляет иммунологичес­кий надзор, отвечает за противоопухолевый иммунитет, иммунологическую толерантность, некото­рые виды иммунопатологии.

Вместе с тем, Т- и В-клетки являются двумя частями единой иммунной системы организма. Поэтому деление иммунитета на гуморальный и клеточный носит весьма условный характер, так как антитела синтезируются В-клетками, а Т-лимфоциты и другие клетки осуществляют свою иммунокомпетентность через синтезируемые ими гуморальные факторы (цитокины, лимфокины, интерлейкины и т. п.).

Координированное взаимодействие макрофагов, Т- и В-лимфоцитов при встрече с антигеном обес­печивает выдачу адекватного иммунного ответа.

49.Гиперчувствительность: общий обзор

Определенные формы антигена при повторном контакте с организмом могут вызвать реакцию, специфическую в своей основе, но включающую неспецифические клеточные и молекулярные факторы острого воспалительного ответа. Это явление чрезмерного или неадекватного проявления реакций приобретенного иммунитета называют гиперчувствительностью.

Реакции гиперчувствительности могут провоцироваться многими антигенами, и причины их у разных людей различны.

Известны две формы повышенной реактивности: гиперчувствительность немедленного типа, включающая в себя три типа гиперчувствительности (типы I, II и III) и гиперчувствительность замедленного (IV-го) типа. На практике типы гиперчувствительности необязательно встречаются порознь.

Если гиперчувствительность немедленного типа обусловлена гуморальными иммунными механизмами, то гиперчувствительность замедленного типа -клеточными. Однако для некоторых реакций гиперчувствительности такая классификация не подходит, т.к. механизм их комплексный. При этом, как для гиперчувствительности, обусловленной IgE (тип I), так и для развития различных форм заболеваний, связанных с IgG (типы II и III), критическое значение имеют дозы и способ проникновения антигена в организм.

Гиперчувствительность немедленного типа (типы I, II и III) проявляется при участии антител, которые цитофильны по отношению к тучным клеткам и базофилам - продуцентам медиаторов воспаления. гиперчувствительность замедленного типа (четвертый тип) реализуется с помощью Т-клеток воспаления (ТН1) как основных эффекторов реакции, обеспечивающих накопление в зоне воспаления макрофагов.

Впервые гиперчувствительность замедленного типа наблюдал немецкий бактериолог Р.Кох в конце XIX века: введение туберкулезных бацилл в кожу зараженного туберкулезом животного вызывало через 1-2 суток сильное местное воспаление с образованием гранулем, тогда как у интактных животных такая инъекция приводила лишь к очень слабой кратковременной реакции.

В 1902 г. Шарль Рише и Поль Портье, изучая антитоксический иммунитет к яду морской анемоны, описали феномен анафилактического шока. Повторное внутривенное введение предварительно иммунизированным собакам яда в количестве, значительно меньшем летальной дозы, приводило к развитию острой системной реакции, проявляющейся в спазме сосудов, коллапсе и гибели животных. Введение яда в кожу иммунизированным животным провоцировало только местную реакцию воспаления.

В то же время Морис Артюс, работая с нетоксическими формами антигена, описал одну из форм местной аллергической реакции. Первая инъекция такого антигена в кожу либо не вызывала реакции, либо она была очень слаба. Повторное введение того же антигена в ряде случаев приводило к интенсивной инфильтрации места инъекции полиморфноядерными лейкоцитами, геморрагической реакции, некрозу сосудов.

Еще один феномен, связанный с аллергической реакцией, был обнаружен при широком применении лошадиных антидифтерийных и антистолбнячных сывороток для лечения соответствующих заболеваний. Введение значительного количества этих сывороток на поздних этапах лечения иногда приводило к системной реакции, сопровождающейся повышением температуры, высыпанием, крапивницей, а в ряде случаев поражением суставов и почек. Это явление получило название сывороточной болезни, так как связано с образованием антител к белкам вводимой сыворотки.

Способность развивать эти аллергические реакции в интактном организме можно инициировать с помощью переноса сыворотки от больных доноров. Причем сенсибилизированный подобным способом реципиент при введении разрешающей дозы аллергена разовьет столь же быстрый ответ повышенной чувствительности, что и донор сыворотки.

Если гиперчувствительность немедленного типа передается с помощью сыворотки, то гиперчувствительность замедленного типа в интактном организме можно вызвать только при адоптивном переносе жизнеспособных лимфоидных клеток от сенсибилизированного донора; при этом время развития реакции замедленного типа у пассивно сенсибилизированного рецепиента равняется, как и у донора, 1-2 суткам.

Эти первые результаты ясно указывали на то, что в основе двух форм повышенной чувствительности лежат разные механизмы.

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ

Е.Н. Супрун,

Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва

Практическая концепция иммунологической памяти существовала на протяжении многих веков. Древнейшие индусские, египетские, китайские памятники литературы содержат упоминание о пандемичных болезнях, в том числе и об оспе, и о том, что единожды переболевший человек больше не заболевал ею. В истории Пелопонесской войны (V век до н.э.) это обстоятельство нашло очень точное описание. Фукидид свидетельствует, что, несмотря на повальный характер заболеваний, никто не заболевал дважды, во всяком случае смертельно, и что для захоронения трупов и ухода за больными использовались переболевшие. Эти наблюдения привели к первым интуитивным попыткам защититься от инфекции при помощи искусственного заражения инфекционным материалом. Есть основания полагать, что этим методом впервые воспользовались древние китайцы в XI веке до н.э., вкладывавшие оспенные струпья от больных в нос здоровым; иногда эти струпья высушивали, измельчали и вдували в нос. Так появилось понятие вариоляция (от лат. variola - оспа) - вакцинация против оспы. В 1725 г. Монтэгю принес этот метод в Европу. Многочисленные попытки перенести идею вариоляции на другие заболевания -скарлатину, дифтерию и др. - были безуспешны. В 1769 г. в немецком журнале появилась статья, о том, что скотоводы, переболевшие коровьей оспой, считают себя в полной безопасности от человеческой оспы. Эдвард Дженнер предположил, что перенесенная коровья оспа является защитой от человеческой, и что прививать нужно не человеческую, а именно коровью оспу. Подтверждением его правоты был блестящий публичный опыт с вакцинацией человека (мальчика Джемса Фиппса) коровьей оспой с последующей безуспешной попыткой заразить его оспой человеческой. Так и появился на свет термин вакцинация от латинского vacca, т.е. «коро-

ва». Схема вакцинации Дженнера привела к научному взрыву в попытке понять механизмы, лежащие в приобретенной защите. Но в XVII веке Дженнер еще не знал об антигенах, инфекциях и их возбудителях, поэтому не мог теоретически обосновать свое открытие, и сделал это только Луи Пастер через сто с лишним лет.

На сегодняшний день вакцинация позволяет устранить или свести к минимуму многие заболевания во всем мире. Большинство эффективных вакцин, используемых сегодня, способны вырабатывать нейтрализующие антитела. Однако для некоторых патогенных микроорганизмов, таких как малярия и ВИЧ-инфекция, вакцины, направленные на повышение титра нейтрализующих антител, в основном безуспешны. Для этих инфекций можно сформировать защиту, направленную на активацию CD8 + Т-клеточного иммунитета.

Только в последние несколько десятилетий клеточный и молекулярный механизмы развития Т-клеточной памяти начали проясняться. Этому способствуют технологические достижения, такие, как проточная цитометрия, трансгенные мыши, генная инженерия, двухфотонная микроскопия. Эти методы позволяют оценить, дать характеристику, локализовать и изолировать антиген-специфические Т-клетки в течение всего иммунного ответа .

Смысл индивидуального распознавания антигенов иммунной системой сводится к тому, чтобы при повторном контакте с ними иммунная защита была более эффективной. Это достигается благодаря формированию иммунологической памяти, которая служит основой вторичного иммунного ответа. Поэтому можно сказать, что состояние иммунитета к возбудителям инфекционных заболеваний в значительной степени сводится к наличию клеток памяти и готовности к вторичному иммунному ответу . Графически

Рисунок 1. Соотношение во времени различных состояний иммунной защиты при инфекции

инфекция

Кривая отражает бактериемию. Прямоугольники с надписями «ЫК» (естественные киллеры), «ЦТЛ» (цитотоксические Т-лимфоциты), «ГЗТ» (гиперчувствительность замедленного типа), «Антитела», «Протективный иммунитет», «Иммунологическая память» соответствуют периодам проявления защитной функции указанных факторов иммунного ответа и состояния иммунитета.

соотношение влияния во времени на инфекцию иммунологической памяти и протективного иммунитета представлено на рисунке 1.

Еще раз напомним, что под протективным иммунитетом понимают ответ на реинфицирова-ние путем распознавания антигена предсуще-ствующими антителами или эффекторными Т-клетками с последующим удалением возбудителя. Иммунологическая память, в свою очередь, проявляется в том, что в ответ на реинфицирова-ние происходит распознавание антигена с помощью В- и Т-лимфоцитов памяти. Это приводит к быстрому увеличению антигенспецифиче-ских лимфоцитов, дифференцировке их в эф-фекторные клетки и удалению инфекционного агента.

Рисунок 2. Первичный, вторичный иммунный ответ и ответ иммунологической памяти

1-е введение антигена

2-е введение антигена

1 - первичный иммунный ответ (развивается с первых дней); 2 - вторичный иммунный ответ; 3 - ответ иммунологической памяти.

Длительность состояния протективного иммунитета после инфекции обычно составляет 1-2 месяца. Что касается иммунитета, обусловленного иммунологической памятью, то в классическом варианте -после детских инфекций - формируется пожизненный иммунитет. Его стабильность следует связывать не столько с продолжительностью жизни клеток памяти (она должна быть одинаково большой для клеток памяти любой специфичности, между тем продолжительность иммунологической памяти в действительности различна), сколько с персисти-рованием в лимфоидных фолликулах антигена, поддерживающего жизнеспособность клеток памяти.

Таким образом, основой иммунитета в период после впервые перенесенной инфекции являются иммунологическая память и готовность к вторичному иммунному ответу, т.е. к быстрой мобилизации факторов специфической иммунной защиты. Основная функция иммунитета и состоит в том, что срок, необходимый для развертывания вторичного иммунного ответа и формирования защитных механизмов, оказывается меньше, чем время, требуемое микроорганизму для распространения и оказания патогенного действия .

В основе феномена иммунологической памяти лежат два явления:

При первичном иммунном ответе происходит размножение лимфоцитов антиген-специфичного клона, часть лимфоцитов клона «замораживается» и персистирует в организме в течение неопределенного времени (от нуля до пожизненного в зависимости от антигена).

Лимфоциты памяти для начала иммунного ответа на антиген нуждаются в медиаторах доиммунного воспаления и костимуляторных сигналах зна-

Случайное попадание малой дозы антигена в организм через несколько месяцев или лет

чительно меньше, чем неиммунные лимфоциты, и могут начать его вне воспаления или при минимальных симптомах воспаления .

Соотношение первичного, вторичного иммунного ответа и ответа иммунологической памяти графически можно представить следующим образом (рисунок 2).

Подобное соотношение величин первичного иммунного ответа, вторичного иммунного ответа и ответа иммунологической памяти бывает при введении в организм неразмножающихся антигенов (неживых микробов). Ответ иммунологической памяти возникает не всегда, и интенсивность его весьма индивидуальна.

Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфо-цитами . Клетки памяти представляют собой малые лимфоциты. На основании ряда признаков (преимущественно косвенных, например по наличию на Т-клетках маркера асиалоGM1) сделано заключение, что они находятся не в фазе покоя, как «наивные» малые лимфоциты, а в фазе G1. Безусловно, это позволяет им быстро перейти в стадию пролиферации. Принципиальными для клеток памяти являются два свойства: способность к рециркуляции и большая продолжительность жизни (годы). Первое из этих свойств обеспечивает мобильность и широкое распространение клеток памяти в организме. Это служит основой для быстрого опознавания ими чужеродных агентов, которые могут внедряться в любом участке организма, и для ускоренного реагирования на их антигены. Большая продолжительность жизни обуславливает длительное сохранение иммунитета к возбудителям инфекционных заболеваний и другим вредным биологическим и химическим агентам.

В-КЛЕТКИ ПАМЯТИ

Популяция В-клеток состоит из незрелых, незрелых переходных, зрелых наивных, активированных зрелых и покоящихся В-клеток памяти, а также терминально дифференцированных антитело-секретирующих плазмобластов и плазматических клеток (рисунок 3).

После первичного воздействия антигена переходные незрелые клетки претерпевают быстрое

преобразование, в результате чего формируются три субпопуляции В-клеток - покоящиеся В-клетки памяти, плазмобласты и долгоживущие плазматические клетки. Данные о нормальном диапазоне В-клеток у здоровых лиц, особенно детей раннего возраста, немногочисленны. В-клетки CD19 или CD20 составляют лишь 15-25% циркулирующих лимфоцитов у детей и подростков. Взаимодействие между CD40 лиган-дом (белок CD154) на активированных Т-клет-ках и белка CD40 на активированных В-клетках усиливает дифференцировку наивных В-клеток в В-клетки памяти. Покоящиеся В-клетки памяти составляют 1-10% от общего числа В-клеточ-ной популяции в периферической крови детей в возрасте до 12 месяцев и 19-42% у взрослых, они способны создать быстрый вторичный иммунный ответ при повторном воздействии родственных антигенов .

Известно, что местом образования В-клеток памяти при первичном иммунном ответе являются зародышевые центры вторичных фолликулов лимфоидных органов (их светлая зона). Здесь под влиянием фолликулярных дендритных клеток происходит определение дальнейшего развития В-лимфоцитов в плазматические клетки или клетки памяти. Доказано, что в этом процессе участвуют сигналы, передаваемые с помощью ИЛ-1 и мембранной молекулы CD23. Из зародышевых центров сформировавшиеся В-клетки памяти поступают в рециркуляцию.

Для В-клеток памяти основным опознавательным признаком служит наличие мембранных иммуноглобулинов «поздних» изотипов - IgG или ^А, когда подавляющее большинство нести-мулированных лимфоцитов несет мембранный

Рисунок 3. Путь дифференцировки В-клеток

Незрелые В-клетки эмигрируют из костного мозга, антиген воздействует на В-клетки памяти или плазмобласты. Плазматические клетки возвращаются в костный мозг и выделяют низкий уровень антител.

^М или ^М в сочетании с IgD; на В-клетках памяти эти изотипы практически отсутствуют. Другая особенность В-клеток памяти заключается в преобладании в их составе мутантных V-генов, тогда как в составе рецепторов наивных В-клеток V-гены хотя и перестроены, но основу их составляют нуклеотидные последовательности, свойственные зародышевым V-генам. Также для В-клеток памяти характерна высокая экспрессия ингибитора апоптоза Вс1-2 .

Параметры вторичного ответа по В-лимфоци-там в сравнении с первичным иммунным ответом приведены в таблице 1.

Таблица 1. Параметры В-лимфоцитов при первичном и вторичном иммунном ответе

ПАРАМЕТР ПРИ ПЕРВИЧ- ПРИ ВТОРИЧ-

НОМ ОТВЕТЕ НОМ ОТВЕТЕ

Частота встречаемости антиген-специфичных В-лимфоцитов в лимфоидных тканях 10-4- 10-5 10-3

Изотип продуцируемых антител IgM > IgG IgG, IgM, IgE

Аффинность антител Низкая Высокая

Первичный иммунный ответ характеризуется в ранней фазе преимущественной продукцией антител класса М, тогда как доминирующий изо-тип антител, продуцируемый в раннем вторичном и последующих ответах, - это обычно IgG, в некоторых случаях ^А и ^Е. Эти антитела продуцируются В-клетками, которые уже переключились с продукции ^М на более зрелые изотипы и экспрессируют IgG, ^А или ^Е на их поверхности так же хорошо, как и высокий уровень молекул МНС класса II. Это позволяет В-клеткам памяти начинать их взаимодействие со зрелыми Т-хелперами даже при низких дозах антигена. Кроме того, число В-клеток, которые могут отвечать на антиген, увеличивается после прайминга2 в 5-10 раз, а продуцируемые антитела имеют более высокий аффинитет .

Продолжительность серологической памяти

зависит от выработки патоген-специфических антител, от развития и поддержания популяции В-клеток памяти и популяции плазматических клеток. Описано три механизма в поддержании защитного уровня антител у здоровых лиц. Первый из них - переходный - антиген-зависимая стимуляция В-клеток памяти после повторного воздействия родственных антигенов, что приводит к быстрой пролиферации и дифферен-цировке антитело-секретирующих плазматических клеток. Второй - постоянный - антиген-независимая стимуляция В-клеток развивается в связи с постоянными, поликлональными стимулами, в результате плазмобласты имеют низкий уровень пролиферации и дифференцировки. Третий механизм заключается в постоянно низком уровне выработки долгоживущих плазматических клеток, находящихся в костном мозге .

В исследовании Т. УаПегек^, I. Gunnarsson, М. Widhe и соавт., проведенном на пациентах с СКВ, получавших ритуксимаб, который истощает циркулирующие CD20 + -клетки, но не влияет на клетки в костном мозге, антитела к вирусу кори оставались относительно стабильными после лечения, но антитела к столбняку сократились у большинства пациентов. Эти результаты показывают, что большая часть антител к вирусу кори может быть получена благодаря долгоживущим плазматическим клеткам, проживающим в костном мозге, в то время как антитела к столбняку могут потребовать постоянного, низкого уровня В-клеточной дифференцировки .

Итак, в первой части темы «Иммунологическая память» мы указали истоки зарождения понятия, рассмотрели роль иммунологической памяти в защите организма от реинфицирова-ния, начали разбор структуры и функции В-клеток памяти. Во второй главе мы подробнее рассмотрим Т-клетки памяти, а также механизмы формирования иммунологической памяти.

Продолжение в следующем номереШ

1 В незрелых В-клетках или в любых других клетках организма V-гены (вариабельный домен) и С-гены (постоянный домен), находясь на одной и той же хромосоме, удалены друг от друга на значительное расстояние - до 1 млн пар нуклеотидов. Подобная нативная локализация генов для иммуноглобулинов определяется как состояние зародышевой линии (от англ. - germ1ine). Однако по мере созревания В-клеток происходит реорганизация генома так, что пространственно удаленные генные сегменты оказываются в непосредственной близости друг от друга, образуя единый информационный участок. Этот процесс связан только с соматическими клетками (в случае с иммуноглобулиновыми генами - только с В-клетками), не наследуется и, следовательно, не затрагивает половые клетки.

2 Прайминг в данном контексте - первичная вакцинация. Под праймингом также понимают: активацию примитивных Т-клеток при первичной встрече с антигеном на поверхности профессиональных антиген-презентирующих клеток; а также прайминг - это промежуточная стадия между двумя функциональными состояниями фагоцитов: исходным и активированным.

Иммунологическая память - это способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген (патоген), с которым у организма был предварительный контакт.

Такая память обеспечивается предсуществующими антигенспецифическими клонами как В-клеток , так и Т-клеток , которые функционально более активны в результате прошедшей первичной адаптации к определенному антигену.

В результате первой встречи запрограммированного лимфоцита с определенным антигеном образуются две категории клеток: эффекторные, которые немедленно выполняют специфическую функцию - секретируют антитела или реализуют клеточные имунные реакции , и клетки памяти, которые циркулируют длительное время. При повторном поступлении данного антигена они быстро превращаются в лимфоциты-эффекторы, которые вступают в реакцию с антигеном. При каждом делении запрограммированного лимфоцита после его встречи с антигеном количество клеток памяти увеличивается.

Пока неясно, устанавливается ли память в результате формирования долгоживущих специализированных клеток памяти или же память отражает собой процесс рестимуляции

Иммунологическая память - это способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген (патоген), с которым у организма был предварительный контакт.

Такая память обеспечивается предсуществующими антигенспецифическими клонами как В-клеток, так и Т-клеток, которые функционально более активны в результате прошедшей первичной адаптации к определённому антигену.

Пока неясно, устанавливается ли память в результате формирования долгоживущих специализированных клеток памяти или же память отражает собой процесс рестимуляции лимфоцитов постоянно присутствующим антигеном, попавшим в организм при первичной иммунизации.

Иммунологические расстройства у человека

Иммунодефициты

Иммунодефициты (ИДС) - это нарушения иммунологической реактивности, которые обусловлены выпадением одного или нескольких компонентов иммунного аппарата или тесно взаимодействующих с ним неспецифических факторов.

Аутоиммунные процессы

Аутоиммунные процессы - это в значительной степени хронические явления, которые приводят к долговременному повреждению тканей. Это связано в первую очередь с тем, что аутоиммунная реакция постоянно поддерживается тканевыми антигенами.

Гиперчувствительность

Гиперчувствительность - это термин, используемый для обозначения иммунного ответа, который протекает в аггравированной и неадекватной форме, в результате чего происходит повреждение тканей.

Другие защитные механизмы макроорганизма

Иммунология опухолей

К аспектам иммунологии опухолей относятся три основных направления исследований:

• Использование методов иммунологии для диагностики опухолей, определения прогноза и выработки тактики лечения заболевания;
• Осуществление иммунотерапии в качестве дополнения к другим видам лечения и для иммунокоррекции - восстановления деятельности иммунной системы;
• Определение роли иммунологического наблюдения за опухолями у человека.

Управление иммунной системойФизиологические механизмыПрименяемые в медицине методы воздействияСуществуют различные методы воздействия на иммунную систему, которые призваны привести её деятельность в норму. К ним относятся иммунореабилитация, иммуностимуляция, иммуносупрессия и иммунокоррекция.

Иммунореабилитация - это комплексный подход по воздействию на иммунную систему. Цель иммунореабилитации состоит в восстановлении до нормированных показателей функциональных и количественных значений иммунной системы.

Иммуностимуляция - это процесс воздействия на иммунную систему для улучшения иммунологических процессов, которые происходят в организме, а также увеличения оперативности реакции иммунной системы на внутренние раздражители.

Иммуносупрессия (иммунодепрессия) - это угнетение иммунитета по той или иной причине.

Иммуносупрессия бывает физиологической, патологической и искусственной. Искусственная иммуносупрессия вызывается приёмом ряда иммуносупрессивных препаратов и/или ионизирующими излучениями и применяется при лечении аутоиммунных заболеваний, при трансплантации органов и тканей и др.

Иммунокоррекция - это восстановление деятельности иммунной системы. Иммунокоррекция проводится в профилактических целях, чтобы повысить сопротивляемость организма в периоды эпидемий респираторных инфекций, для улучшения восстановления организма после операций и заболеваний.
Иммунные комплексы , комплексы антиген-антитело - комплексы, возникающие в результате взаимодействия антигена с антителом; компоненты нормального иммунного ответа, обладающие способностью связывать комплемент, воздействовать на процессы активации Т- и В-лимфоцитов и оказывать влияние на структуру антигенов, находящихся на поверхности макрофагов.

Иммунные комплексы могут формироваться в тех случаях, когда: 1) антиген и антитело образуются в крови, а затем откладываются в стенке сосудов; 2) антиген локализован в тканях и реагирует с присутствующими в крови антителами; 3) антиген и антитело образуются локально. Иммунные комплексы образуются с участием антител, относящихся к иммуноглобулинам, наиболее часто - к классам IgG и IgM. Из-за своей способности связывать комплемент и реагировать с рецепторами для Fc-фрагмента на тромбоцитах, нейтрофилах иммунные комплексы могут вызывать острую воспалительную реакцию.

Во многих случаях иммунные комплексы могут либо вообще не попадать в кровяное русло, либо очень быстро удаляться из него. Для диагностики и разработки лечебных мероприятий им- мунокомплексных заболеваний важно определение не только уровней иммунных комплексов, но и их антигенного состава. В ряде случаев определение циркулирующих иммунных комплексов помогает диагностировать заболевания, в основе которых нет иммунокомплексной патологии.

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ, способность иммунной системы запоминать первый контакт организма с антигеном и реагировать на его повторное поступление более быстрой и интенсивной реакцией, направленной на его удаление. Субстратом иммунологической памяти являются её В- и Т-лимфоциты, формирующиеся из основных популяций В- и Т-лимфоцитов иммунной системы и отличающиеся от последних антигенраспознающими рецепторами [например, в В-лимфоцитах иммунологической памяти рецепторы представлены преимущественно иммуноглобулинами G (IgG) или А (IgA), а не иммуноглобулинами М или D обычных В-лимфоцитов]; они обладают более высоким сродством к антигену, приобретённому в ходе их развития, а также набором хемокиновых рецепторов и молекул клеточной адгезии. Это определяет различие путей их рециркуляции: если обычные лимфоциты мигрируют из кровотока во вторичные лимфоидные органы (лимфатические узлы, селезёнку, миндалины и другие фолликулярные структуры), то клетки иммунологической памяти - преимущественно в кожу, слизистые оболочки, паренхиматозные органы, особенно в очаги воспаления.

Ускорение и повышение эффективности иммунного ответа при повторном поступлении антигена, индуцировавшего формирование иммунологической памяти, связано с большей численностью клеток в клонах В- и Т-лимфоцитов иммунологической памяти по сравнению с клонами обычных В- и Т-лимфоцитов, «облегчённым» механизмом активации и отсутствием необходимости в прохождении некоторых этапов иммунного ответа. В результате за более короткий срок образуется большее число эффекторных клеток и гуморальных факторов иммунной защиты с более высоким сродством к антигену, что и обеспечивает более высокую результативность иммунного ответа. Продолжительность иммунологической памяти определяется сроком жизни её клеток, которая значительно превышает сроки жизни обычных лимфоцитов и составляет несколько лет. Полагают, что для поддержания жизнеспособности В-лимфоцитов иммунологической памяти требуется присутствие в организме антигена, тогда как численность Т-лимфоцитов иммунологической памяти не зависит от присутствия антигена и поддерживается цитокинами (в частности, интерлейкинами 15 и 7).

Обычно наличие иммунологической памяти эффективно предохраняет организм от развития заболевания при инфицировании или существенно облегчает течение болезни. С формированием иммунологической памяти связана вакцинация против инфекционных заболеваний, при которой введение антигенов возбудителя приводит к образованию клеток иммунологической памяти без развития инфекционного процесса.

Лит. смотри при ст. Иммунитет.