6275 0

Указатель описаний ЛС

Бетаметазон
Гидрокортизон
Метиилпреднизолон
Преднизолон
Триамцинолон
Флуметазон
МНН отсутствует

• Лоринден А
• Лоринден С
• Тридерм

Стероидные противовоспалительные средства, созданные на основе естественных ГКС, являются наиболее активными противовоспалительными ЛС и применяются в стоматологии, как правило, местно, реже — системно.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия ГКС связывают с их способностью взаимодействовать со специфическими рецепторами в цитоплазме клетки: комплекс стероид—рецептор проникает в ядро клетки, связывается с ДНК, оказывая влияние на транскрипцию широкого спектра генов, что приводит к изменению синтеза белков, ферментов, нуклеиновых кислот. ГКС влияют на все виды обмена веществ, обладают выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, противошоковым и иммунодепрессивным действием.

Механизм противовоспалительного действия ГКС заключается в подавлении всех фаз воспаления. Стабилизируя мембраны клеточных и субклеточных структур, в т.ч. лизисом, стероидные противовоспалительные средства предупреждают выход из клетки протеолитических ферментов, тормозят образование свободных радикалов кислорода и перекисей липидов в мембранах. В очаге воспаления ГКС суживают мелкие сосуды и снижают активность гиалуронидазы, чем способствуют торможению стадии экссудации, препятствуют прилипанию нейтрофилов и моноцитов к эндотелию сосудов, ограничивают их проникновение в ткани, снижают активность макрофагов и фибробластов.

В реализации противовоспалительного эффекта существенную роль играет способность ГКС тормозить синтез и освобождение медиаторов воспаления (ПГ, гистамина, серотонина, брадикинина и др.). Они индуцируют синтез липокортинов — ингибиторов биосинтеза фосфолипазы А2 и уменьшают образование в очаге воспаления ЦОГ-2. Это приводит к ограничению освобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и к уменьшению образования ее метаболитов (ПГ, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты).

ГКС способны угнетать фазу пролиферации, т.к. они ограничивают проникновение в воспаленную ткань моноцитов, препятствуя их участию в этой фазе воспаления, подавляют синтез мукополисахаридов, белков и угнетают процессы лимфопоэза. При воспалении инфекционного генеза ГКС, учитывая наличие у них иммунодепрессивного эффекта, целесообразно сочетать с антимикробной терапией.

Иммунодепрессивный эффект ГКС обусловлен уменьшением количества и активности Т-лимфоцитов, циркулирующих в крови, снижением продукции иммуноглобулинов и влиянием Т-хелперов на В-лимфоциты, понижением содержания комплемента в крови, образования фиксированных иммунных комплексов и ряда интерлейкинов, угнетением образования фактора, ингибирующего миграцию макрофагов.

Противоаллергическое действие ГКС обусловлено снижением количества циркулирующих базофилов, нарушением взаимодействия Fc-рецепторов, находящихся на поверхности тучных клеток, с Fc-участком IgE и С3-компонента комплемента, что препятствует поступлению сигнала в клетку и сопровождается уменьшением выделения из сенсибилизированных клеток гистамина, гепарина, серотонина и других медиаторов аллергии немедленного типа и предупреждает их влияние на эффекторные клетки.

Противошоковое действие обусловлено участием ГКС в регуляции сосудистого тонуса; на их фоне повышается чувствительность сосудов к катехоламинам, что приводит к повышению АД, изменяется водно-солевой обмен, задерживаются натрий и вода, возрастает объем плазмы и снижается гиповолемия.

Фармакокинетика

Большинство ГКС (кроме синтетических ЛС для местного применения) хорошо всасываются из ЖКТ, независимо от приема пищи. ЛС хорошо проникают через слизистые оболочки и гистогематические барьеры, в т.ч. через ГЭБ и плаценту. В крови они большей частью связываются с белками (60—90%) — транскортином (этот комплекс не проникает в ткани, являясь своеобразным депо гормонов) и альбуминами (данный комплекс проникает в ткани). Метаболизируются ГКС преимущественно в печени путем гидроксилирования и конъюгации, а также в почках и других тканях. Выводятся преимущественно почками в виде неактивных метаболитов.

Место в терапии

В стоматологической практике инъекционно ГКС используются для неотложной помощи при шоковых состояниях; местно (реже системно) — для лечения пульпита и периодонтита, заболеваний слизистой оболочки полости рта и слюнных желез воспалительного и аллергического характера, при артритах и артрозах височно-нижнечелюстного сустава, а также при остеомиелите, периостите, пузырчатке и плоском лишае.

Переносимость и побочные эффекты

Эта группа ЛС довольно часто вызывает побочные эффекты: возможно подавление реактивности организма, обострение хронической инфекционной патологии и заболеваний ЖКТ. При длительном применении возможно повышение АД, развитие стероидного диабета, отеков, мышечной слабости, дистрофии миокарда, синдрома Иценко—Кушинга, атрофии надпочечников.

Иногда при приеме ЛС наблюдаются возбуждение, бессонница, повышение внутричерепного давления, психозы. При длительном системном применении ГКС возможно нарушение синтеза костной ткани и кальциево-фосфорного обмена, что в конечном итоге приводит к остеопорозу и спонтанным переломам.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.
• Тяжелые инфекции.
• Вирусные и грибковые заболевания.
• Тяжелая форма туберкулеза.
• СПИД.
• Язвенная болезнь желудка, желудочные кровотечения.
• Тяжелые формы гипертонической болезни.
• Синдром Иценко—Кушинга.
• Нефрит.
• Сифилис.
• Сахарный диабет.
• Остеопороз.
• Беременность.
• Грудное вскармливание.
• Острые психозы.
• Младший детский возраст.

При местном применении:

• Инфекционные (бактериальные, вирусные, грибковые) поражения кожи и слизистых оболочек.
• Опухоли кожи.
• Нарушение целостности кожи и слизистых оболочек.
• Младший детский возраст.

Взаимодействие

ГКС усиливают бронхорасширяющий эффект β -адреностимуляторов и теофиллина, снижают гипогликемическое действие инсулина и пероральных антидиабетических средств, антикоагулянтную активность кумаринов (антикоагулянтов непрямого действия).

Дифенин, эфедрин, фенобарбитал, рифампицин и другие ЛС, вызывающие индукцию микросомальных ферментов печени, укорачивают Т1/2 ГКС. Соматотропин и антациды уменьшают всасывание ГКС. При сочетании с сердечными гликозидами и диуретиками увеличивается риск аритмий и гипокалиемии, при сочетании с НПВС увеличивается риск поражения ЖКТ и возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Инструкция по применению:

Глюкокортикостероид – вещество природного или синтетического происхождения из подкласса гормонов коры надпочечников.

Влияние глюкокортикостероидов на организм

По своей химической природе данные вещества являются стероидами. В организме человека и животных главным местом их образования является кора надпочечников. Глюкокортикостероиды в целом повышают устойчивость организма к стрессовым воздействиям, именно в этом заключается биологическое значение этих гормональных веществ.

Глюкокортикостероиды оказывают влияние на обмен веществ в организме, главным образом на углеводный, минеральный, белковый и водный.

Искусственно созданные лекарственные препараты глюкокортикостероидов действуют как противовоспалительные, десенсибилизирующие, иммунодепрессивные, антитоксические и противошоковые средства.

Основные эффекты глюкокортикостероидов

Свое влияние глюкокортикостероиды реализуют, проникая диффузно через мембраны клеток в цитоплазму. Там они связываются со специальными внутриклеточными рецепторами, через которые влияют на синтез белка. Также известно об угнетающем влиянии этих гормонов на фосфолипазу А2 и гиалуронидазу, которые являются ферментами воспаления.

Вещества данной группы стабилизируют мембраны клеток, благодаря чему тормозят высвобождение биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены, тромбоксан) из тучных клеток. Они замедляют образование из арахидоновой кислоты провоспалительных цитокинов.

Иммунодепрессивное влияние глюкокортикостероидных гормонов используют в медицине для подавления избыточной агрессии иммунной системы, направленной на собственный организм. Это требуется при пересадке органов (например, почек, костного мозга), при злокачественных опухолях, аутоиммунных заболеваниях. Положительный эффект от лечения глюкокортикостероидами достигается за счет подавления миграции стволовых клеток и лимфоцитов, а также взаимодействия разных групп лимфоцитов между собой.

Способность глюкокортикостероидов повышать артериальное давление реализуется за счет увеличения выброса адреналина и восстановления чувствительности к нему адреналиновых рецепторов, сужения просвета сосудов и снижения их проницаемости. Это их свойство позволяет бороться с шоковыми состояниями в критических ситуациях.

Глюкокортикостероиды усиливают образование в печени глюкозы и распад белков, за счет чего повышается содержание свободных аминокислот и глюкозы в крови. При этом организм получает достаточное количество высокоэнергетических веществ.

Лечение глюкокортикостероидами

В медицине препараты глюкокортикостероидов по продолжительности действия делят на 3 группы: короткого, средней продолжительности и длительного действия.

К глюкокортикостероидам короткого действия относится гидрокортизон. Это аналог собственного гидрокортизона организма, по сравнению с другими препаратами, он оказывает минимальное влияние на водно-солевой обмен.

Препараты глюкокортикостероидов средней продолжительности действия - метилпреднизолон и преднизолон.

К глюкокортикостероидам длительного действия можно отнести бетаметазон и дексаметазон.

При лечении глюкокортикостероидами используют формы препаратов для приема внутрь, ингаляционные, интраназальные и парентеральные.

Препараты для приема внутрь хорошо всасываются из пищеварительного тракта, в крови они связываются с белками плазмы. Их используют для лечения врожденной дисфункции коры надпочечников, первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности, при подостром тиреоидите, болезни Крона, интерстициальных заболеваниях легких и ХОБЛ в стадии обострения.

Из ингаляционных глюкокортикостероидов чаще всего применяются будесонид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, мометазона фуроат, флутиказона пропионат. Они хорошо подходят для базисного лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ, аллергического ринита.

Интраназальные глюкокортикостероиды назначают при полипозе носа, аллергическом и идиопатическом рините. Особенность их введения предполагает, что часть препарата попадет на слизистую носа и в дыхательные пути, а часть будет проглочена и попадет в пищеварительный тракт.

Противопоказания к глюкокортикостероидам

С осторожностью их применяют при болезни Иценко-Кушинга, сахарном диабете, тромбоэмболии, язвенной болезни, повышенном артериальном давлении, тяжелой почечной недостаточности, герпесе и системных микозах.

Также противопоказаниями к глюкокортикостероидам будут активные формы сифилиса и туберкулеза, гнойничковые процессы на коже, вирусные поражения глаз, поражения роговицы с дефектами эпителия, глаукома, период грудного вскармливания.

Интраназально глюкокортикостероиды нельзя вводить при повторяющихся носовых кровотечениях, геморрагическом диатезе, индивидуальной непереносимости.

Во время лечения глюкокортикостероидами тяжелее протекают корь и ветряная оспа.

Спасибо

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Введение (характеристика препаратов)

Природные кортикостероиды

Кортикостероиды – общее название гормонов коры надпочечников , к которым относятся глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Основными глюкокортикоидами, образующимися в корковом слое надпочечника человека, являются кортизон и гидрокортизон , а минералокортикоид – альдостерон.

Кортикостероиды выполняют много очень важных функций в организме.

Глюкокортикоиды относятся к стероидам , обладающим противовоспалительным действием, они участвуют в регуляции обмена углеводов, жиров и белков, контролируют половое созревание , функцию почек , реакцию организма на стресс, способствуют нормальному течению беременности. Инактивируются кортикостероиды в печени и выводятся с мочой.

Альдостерон регулирует обмен натрия и калия. Таким образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживается Na+ и увеличивается выведение из организма ионов К+.

Синтетические кортикостероиды

Практическое применение в медицинской практике нашли синтетические кортикостероиды, обладающие теми же свойствами, что и природные. Они способны на время подавлять воспалительный процесс, но на инфекционное начало, на возбудителей заболевания они действия не оказывают. После прекращения действия кортикостероидного препарата инфекция возобновляется.

Кортикостероиды вызывают в организме напряжение и стресс, а это приводит к снижению иммунитета , так как иммунитет обеспечивается на достаточном уровне только в расслабленном состоянии. Учитывая вышесказанное, можно сказать, что применение кортикостероидов способствует затяжному течению заболевания, блокирует процесс регенерации.

Кроме того, синтетические кортикостероиды подавляют функцию природных гормонов кортикостероидов, что влечет за собой нарушение функции надпочечников в целом. Кортикостероиды оказывают влияние на работу и других желез внутренней секреции, нарушается гормональный баланс организма.

Кортикостероидные препараты, устраняя воспаление, оказывают и обезболивающее действие. К синтетическим кортикостероидным препаратам относятся Дексаметазон , Преднизолон , Синалар, Триамцинолон и другие. Эти препараты обладают более высокой активностью и вызывают меньше побочных явлений, чем природные.

Формы выпуска кортикостероидов

Кортикостероиды выпускают в виде таблеток, капсул, растворов в ампулах, мазей, линиментов, кремов. (Преднизолон, Дексаметазон, Буденофальм, Кортизон, Кортинеф, Медрол).

Препараты для внутреннего применения (в таблетках и в капсулах)

• Преднизолон;
• Целестон;
• Триамцинолон;
• Кенакорт;
• Кортинефф;
• Полькортолон;
• Кеналог;
• Метипред;
• Берликорт;
• Флоринеф;
• Медрол;
• Лемод;
• Декадрон;
• Урбазон и др.

Препараты для инъекций

• Преднизолон;
• Гидрокортизон;
• Дипроспан (бетаметазон);
• Кеналог;
• Флостерон;
• Медрол и др.

Препараты для местного применения (топические)

• Преднизолон (мазь);
• Гидрокортизон (мазь);
• Локоид (мазь);
• Кортейд (мазь);
• Афлодерм (крем);
• Латикорт (крем);
• Дермовейт (крем);
• Фторокорт (мазь);
• Лоринден (мазь, лосьон);
• Синафлан (мазь);
• Флуцинар (мазь, гель);
• Клобетазол (мазь) и др.

Топические кортикостероиды подразделяются на более и менее активные.
Слабоактивные средства: Преднизолон, Гидрокортизон, Кортейд, Локоид;
Умеренно активные: Афлодерм, Латикорт, Дермовейт, Фторокорт, Лоринден;
Высокоактивные: Акридерм, Адвантан, Кутерид, Апулеин, Кутивейт, Синафлан, Синалар, Синодерм, Флуцинар.
Очень высокоактивные: Клобетазол.

Кортикостероиды для ингаляций

• Бекламетазон в виде дозированных аэрозолей (Бекотид, Альдецим, Бекломет, Беклокорт); в виде бекодисков (пудра в разовой дозе, ингалируется при помощи дискхалера); в виде дозированного аэрозоля для ингаляций через нос (Беклометазон-назаль, Беконазе, Альдецим);
• Флунизолид в виде дозированных аэрозолей со спейсером (Ингакорт), для назального применения (Синтарис);
• Будезонид – дозированный аэрозоль (Пульмикорт), для назального применения – Ринокорт;
• Флутиказон в виде аэрозолей Фликсотид и Фликсоназе ;
• Триамцинолон – дозированный аэрозоль со спейсером (Азмакорт), для назального применения – Назакорт.

Показания к применению

Кортикостероиды применяются для подавления воспалительного процесса во многих отраслях медицины , при многих заболеваниях.

Показания к применению глюкокортикоидов

• Ревматизм;
• ревматоидный и другие виды артритов ;
• коллагенозы, аутоиммунные заболевания (склеродермия , системная красная волчанка , узелковый периартериит, дерматомиозит);
• болезни крови (миелобластный и лимфобластный лейкозы);
• некоторые виды злокачественных новообразований;
• кожные заболевания (нейродермит , псориаз, экзема , себорейный дерматит, красная дискоидная волчанка, атопический дерматит, эритродермия, красный плоский лишай);
• бронхиальная астма;
• аллергические заболевания;
• пневмонии и бронхиты, фиброзирующие альвеолиты;
• язвенный колит и болезнь Крона ;
• острый панкреатит ;
• гемолитическая анемия ;
• вирусные заболевания (инфекционный мононуклеоз , вирусный гепатит и другие);
• наружный отит (острый и хронический);
• лечение и профилактика шока;
• в офтальмологии (при неинфекционных заболеваниях: ирит, кератит, иридоциклит , склерит, увеит);
• неврологические заболевания (рассеянный склероз , острая травма спинного мозга, неврит зрительного нерва;
• при трансплантации органов (для подавления отторжения).

Показания к применению минералокортикоидов

• Болезнь Аддисона (хроническая недостаточность гормонов коры надпочечников);
• миастения (аутоиммунное заболевание, проявляющееся мышечной слабостью);
• нарушения минерального обмена;
• адинамия и мышечная слабость.

Противопоказания

Противопоказания для назначения глюкокортикоидов:

• повышенная чувствительность к препарату;
• тяжелые инфекции (кроме туберкулезного менингита и септического шока);
• иммунизация живой вакциной .

С осторожностью следует применять глюкокортикостероиды при сахарном диабете , гипотиреозе , язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенном колите , повышенном артериальном давлении , циррозе печени , сердечно-сосудистой недостаточности в стадии декомпенсации, повышенном тромбообразовании, туберкулезе , катаракте и глаукоме, психических заболеваниях.

Противопоказания для назначения минералокортикоидов:

• повышенное кровяное давление;
• сахарный диабет;
• пониженный уровень калия в крови;
• почечно-печеночная недостаточность.

Побочные реакции и меры предосторожности

Кортикостероиды могут вызывать самые разнообразные побочные эффекты. При использовании слабоактивных или умеренно активных средств побочные реакции менее выражены и возникают редко. Высокие дозы препаратов и использование высокоактивных кортикостероидов, длительное их применение могут вызвать такие побочные эффекты:

• появление отеков в связи с задержкой натрия и воды в организме;
• повышение кровяного давления;
• повышение уровня сахара в крови (возможно даже развитие стероидного сахарного диабета);
• остеопороз в связи с усиленным выделением кальция;
• асептический некроз костной ткани;
• обострение или возникновение язвенной болезни желудка ; желудочно-кишечные кровотечения ;
• повышенное тромбообразование;
• увеличение массы тела;
• возникновение бактериальных и грибковых инфекций в связи со снижением иммунитета (вторичный иммунодефицит);
• нарушение менструального цикла;
• неврологические расстройства;
• развитие глаукомы и катаракты;
• атрофия кожи;
• повышенное потоотделение;
• появление угревой сыпи ;
• подавление процесса регенерации тканей (медленное заживление ран);
• избыточный рост волос на лице;
• угнетение функции надпочечников;
• нестабильность настроения, депрессии .

Длительные курсы кортикостероидов могут привести к изменению внешнего вида пациента (синдром Иценко-Кушинга):

• избыточное отложение жира в отдельных участках туловища: на лице (так называемое "лунообразное лицо"), на шее ("бычья шея"), груди, на животе;
• мышцы конечностей атрофированы;
• кровоподтеки на коже и стрии (полосы растяжения) на животе.

При этом синдроме отмечается также задержка роста, нарушения образования половых гормонов (нарушения менструаций и мужской тип роста волос у женщин, и признаки феминизации у мужчин).

Для снижения риска развития побочных реакций важно своевременно реагировать на их появление, проводить коррекцию доз (применение малых доз по возможности), контролировать массу тела и калорийность потребляемых продуктов, ограничить употребление поваренной соли и жидкости.

Как применять кортикостероиды?

Глюкокортикостероиды могут применяться системно (в виде таблеток и инъекций), локально (внутрисуставное, ректальное введение), местно (мази, капли, аэрозоли, кремы).

Режим дозирования назначает врач. Таблетированный препарат следует принимать с 6 часов утра (первая доза) и не позже 14 часов последующие. Такие условия приема необходимы для приближения к физиологическому поступлению глюкокортикоидов в кровь при выработке их корой надпочечников.

В некоторых случаях, при больших дозах и в зависимости от характера заболевания, доза распределяется врачом на равномерное поступление в течение суток за 3-4 приема.

Таблетки следует принимать во время еды или сразу после приема пищи, запивая небольшим количеством воды .

Лечение кортикостероидами

Выделяют такие разновидности терапии кортикостероидами:

• интенсивная;
• лимитирующая;
• альтернирующая;
• интермиттирующая;
• пульс-терапия.

При интенсивной терапии (в случае острой, угрожающей жизни патологии) препараты вводят внутривенно и по достижению эффекта отменяют одномоментно.

Лимитирующую терапию применяют при длительных, хронических процессах – применяются, как правило, таблетированные формы в течение нескольких месяцев или даже лет.

Для снижения угнетающего действия на функцию желез внутренней секреции применяются схемы прерывистого приема препаратов:

• альтернирующая терапия – применяют глюкокортикоиды с короткой и средней длительностью действия (Преднизолон, Метилпреднизолон) однократно с 6 до 8 часов утра каждые 48 часов;
• интермиттирующая терапия – короткие, 3-4- дневные курсы приема препарата с 4-дневными перерывами между ними;
• пульс-терапия – быстрое внутривенное введение большой дозы (не менее 1 г) препарата для оказания неотложной помощи. Препаратом выбора для такого лечения является Метилпреднизолон (он более доступен для введения в пораженные участки и дает меньше побочных эффектов).

Суточные дозы препаратов (в пересчете на Преднизолон):

• Низкие – меньше 7,5 мг;
• Средние – 7,5 -30 мг;
• Высокие – 30-100 мг;
• Очень высокие – выше 100 мг;
• Пульс-терапия – выше 250 мг.

Лечение кортикостероидами должно сопровождаться назначением препаратов кальция, витамина D для профилактики остеопороза . Диета пациента должна быть богата белками, кальцием и включать ограниченное количество углеводов и поваренной соли (до 5 г в сутки), жидкости (до 1.5 л в сутки).

Для профилактики нежелательного воздействия кортикостероидов на желудочно-кишечный тракт перед приемом таблеток можно рекомендовать употребление Алмагеля , киселей. Рекомендуется исключить курение , злоупотребление алкогольными напитками; умеренные занятия физическими упражнениями.

Кортикостероиды детям

Системные глюкокортикоиды назначаются детям исключительно по абсолютным показаниям. При синдроме бронхообструкции, угрожающем жизни ребенка, применяется внутривенное введение преднизолона в дозе 2-4 мг на 1 кг массы тела ребенка (в зависимости от тяжести течения заболевания), и доза при отсутствии эффекта увеличивается на 20-50% каждые 2-4 часа до получения эффекта. После этого препарат отменяется сразу, без постепенного снижения дозировки.

Детей с гормональной зависимостью (при бронхиальной астме, например) после внутривенного введения препарата постепенно переводят на поддерживающую дозу преднизолона. При частых рецидивах астмы применяют Бекламетазона дипропионат в виде ингаляций – доза подбирается индивидуально. После получения эффекта доза снижается постепенно до поддерживающей (подобранной индивидуально).

Топические глюкокортикоиды (кремы, мази, лосьоны) применяются в детской практике, но дети имеют более высокую предрасположенность к системному действию препаратов, чем взрослые пациенты (задержка развития и роста, синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции желез внутренней секреции). Это связано с тем, что у детей отношение площади поверхности тела к массе тела больше, чем у взрослых.

По этой причине применять топические глюкокортикоиды у детей необходимо только на ограниченных участках и коротким курсом. Особенно это касается новорожденных . Для детей первого года жизни можно применять только мази, содержащие не более 1% гидрокортизона или препарат четвертого поколения – Предникарбат (Дерматол), а в возрасте до 5 лет – Гидрокортизона 17-бутират или мази с препаратами средней силы.

Для лечения детей старше 2 лет может использоваться по назначению врача Мометазон (мазь, имеет пролонгированное действие, наносится 1 р. в сутки).

Существуют и другие препараты для лечения атопического дерматита у детей, с менее выраженным системным действием, например, Адвантан . Он может применяться до 4 недель, но его применение ограничено из-за возможности появления местных побочных реакций (сухость и истончение кожи). В любом случае выбор препарата для лечения ребенка остается за врачом.

Кортикостероиды при беременности и лактации

Применение глюкокортикоидов, даже кратковременное, может "запрограммировать" на десятилетия вперед работу многих органов и систем у будущего ребенка (контроль кровяного давления , обменные процессы, формирование поведения). Синтетический гормон имитирует сигнал стресса для плода со стороны матери и тем самым заставляет плод форсировать использование резервов.

Это отрицательное влияние глюкокортикоидов усиливается в результате того, что современные препараты длительного действия (Метипред, Дексаметазон) не дезактивируются ферментами плаценты и оказывают длительное действие на плод. Глюкокортикоиды, подавляя систему иммунитета, способствуют снижению сопротивляемости беременной женщины к бактериальным и вирусным инфекциям, которые также могут отрицательно воздействовать на плод.

Глюкокортикоидные препараты могут назначаться беременной только в том случае, когда результат их применения превышает в значительной степени риск возможных отрицательных последствий для плода.

Такими показаниями могут быть:
1. Угроза преждевременных родов (короткий курс гормонов улучшает готовность недоношенного плода к рождению); применение сурфактанта для ребенка после рождения позволило свести до минимума применение гормонов при этом показании.
2. Ревматизм и аутоиммунные заболевания в активной фазе.
3. Наследственная (внутриутробная) гиперплазия у плода коркового слоя надпочечников – трудно диагностируемое заболевание.

Ранее существовала практика назначения глюкокортикоидов для сохранения беременности . Но убедительных данных о эффективности такой методики не получено, поэтому в настоящее время она не применяется.

В акушерской практике чаще применяются Метипред, Преднизолон и Дексаметазон. Через плаценту они проникают по-разному: Преднизолон разрушается ферментами в плаценте в большей степени, а Дексаметазон и Метипред – всего лишь на 50%. Поэтому, если гормональные препараты используются для лечения беременной – предпочтительнее назначать Преднизолон, а если для лечения плода – Дексаметазон или Метипред. В связи с этим Преднизолон и побочные реакции у плода вызывает реже.

Глюкокортикоиды при тяжелой форме аллергии назначаются и системные (инъекции или таблетки), и местные (мази, гели, капли, ингаляции). Они оказывают мощное противоаллергическое действие. В основном используются такие препараты: Гидрокортизон, Преднизолон, Дексаметазон, Бетаметазон, Беклометазон.

Из топических глюкокортикоидов (для местного лечения) в большинстве случаев применяются интраназальные аэрозоли: при поллинозе , аллергическом рините , заложенности носа (чихании). Обычно они оказывают хороший эффект. Широкое применение нашли Флютиказон, Дипропионат, Пропионат и другие.

При аллергических конъюнктивитах в связи с более высоким риском развития побочных эффектов глюкокортикоиды применяются редко. В любом случае, при аллергических проявлениях применять гормональные лекарственные средства самостоятельно нельзя во избежание нежелательных последствий.

Кортикостероиды при псориазе

Глюкокортикоиды при псориазе должны применяться в основном в виде мазей и кремов. Системные (инъекции или таблетки) гормональные препараты могут способствовать развитию более тяжелой формы псориаза (пустулезной или гнойничковой), поэтому их использовать не рекомендуется.

Глюкокортикоиды для местного применения (мази, кремы) используют обычно 2 р. в день: кремы в течение дня без повязок, а на ночь вместе с каменноугольным дегтем или антралином с использованием окклюзионной повязки. При обширных поражениях на обработку всего тела используется примерно 30 г препарата.

Выбор глюкокортикоидного препарата по степени активности для местного применения зависит от тяжести течения псориаза и его распространенности. По мере уменьшения в процессе лечения очагов псориаза следует менять препарат на менее активный (или реже использовать) для минимизации возникновения побочных эффектов. При получении эффекта примерно через 3 недели лучше заменить гормональный препарат смягчающим средством на 1-2 недели.

Применение глюкокортикоидов на больших площадях в течение длительного периода может усугублять процесс. Рецидив псориаза после прекращения применения препарата наступает раньше, чем при лечении без применения глюкокортикоидов.
, Коаксил , Имипрамин и другие) в комбинации с глюкокортикоидами могут вызвать повышение внутриглазного давления .

Глюкокортикоиды (при длительном их приеме) усиливают эффективность адреномиметиков (Адреналин , Дофамин, Норадреналин).

Теофиллин в сочетании с глюкокортикоидами способствует появлению кардиотоксического эффекта; усиливает противовоспалительный эффект глюкокортикоидов.

Амфотерицин и мочегонные препараты в сочетании с кортикостероидами повышают риск возникновения гипокалиемии (снижение уровня калия в крови) и усиление мочегонного действия (а иногда задержка натрия).

Совместное применение минералокортикоидов и глюкокортикоидов усиливает гипокалиемию и гипернатриемию. При гипокалиемии возможно появление побочных эффектов сердечных гликозидов. Слабительные средства могут усиливать гипокалиемию.

Непрямые антикоагулянты, Бутадион, Этакриновая кислота, Ибупрофен в сочетании с глюкокортикоидами могут вызвать геморрагические проявления (кровоточивость), а салицилаты и Индометацин – образование язв в органах пищеварения.

Глюкокортикоиды усиливают токсическое действие на печень парацетамола .

Препараты Ретинола снижают противовоспалительный эффект глюкокортикоидов и улучшают заживление ран.

Применение гормонов вместе с Азатиоприном, Метандростенолоном и Хингамином повышает риск развития катаракты и других побочных реакций.

Глюкокортикоиды снижают действие Циклофосфана, противовирусное действие Идоксуридина, эффективность сахароснижающих препаратов.

Эстрогены усиливают действие глюкокортикоидов, что может позволить снизить их дозировку.

Андрогены (мужские половые гормоны) и препараты железа усиливают эритропоэз (образование эритроцитов) при комбинации их с глюкокортикоидами; снижают процесс выведения гормонов, способствуют появлению побочных эффектов (повышение свертывания крови, задержка натрия, нарушение менструального цикла).

Начальная стадия наркоза при применении глюкокортикоидов удлиняется и сокращается продолжительность наркоза; дозы Фентанила уменьшаются.

Правила отмены кортикостероидов

При длительном приеме глюкокортикоидов отмена препарата должна быть постепенной. Глюкокортикоиды подавляют функцию коры надпочечников, поэтому при быстрой или внезапной отмене препарата может развиться надпочечниковая недостаточность. Унифицированной схемы для отмены кортикостероидов нет. Режим отмены и снижения дозы зависит от длительности предшествующего курса лечения.

Если длительность курса глюкокортикоида до нескольких месяцев, то можно снижать дозу Преднизолона на 2,5 мг (0,5 таблетки) каждые 3-5 дней. При большей продолжительности курса доза снижается более медленно – на 2,5 мг каждые 1-3 недели. С большой осторожностью снижается доза ниже 10 мг – по 0,25 таблетки каждые 3-5-7 дней.

Если исходная доза Преднизолона была высокой, то вначале снижение производят более интенсивно: на 5-10 мг каждые 3 дня. По достижению суточной дозы равной 1/3 исходной дозу снижают на 1,25 мг (1/4 таблетки) каждые 2-3 недели. В результате такого снижения пациент получает поддерживающие дозы в течение года и более.

Режим снижения препарата назначает врач, и нарушение этого режима может привести к обострению заболевания – лечение придется начинать снова с большей дозы.

Цены на кортикостероиды

Поскольку кортикостероидов в различных формах имеется в продаже великое множество, здесь приведены цены лишь на некоторые из них:

• Гидрокортизон – суспензия – 1 флакон 88 рублей; глазная мазь 3 г – 108 рублей;
• Преднизолон – 100 таблеток по 5 мг – 96 рублей;
• Метипред – 30 таблеток по 4 мг – 194 рубля;
• Метипред – 250 мг 1 флакон – 397 рублей;
• Тридерм – мазь 15 г – 613 рублей;
• Тридерм – крем 15 г – 520 рублей;
• Дексамед – 100ампул по 2 мл (8мг)– 1377 рублей;
• Дексаметазон – 50 таблеток по 0.5 мг – 29 рублей;
• Дексаметазон – 10 ампул по 1 мл (4 мг) – 63 рубля;
• Офтан Дексаметазон – глазные капли 5 мл – 107 рублей;
• Медрол – 50 таблеток по 16 мг – 1083 рубля;
• Фликсотид – аэрозоль 60 доз – 603 рубля;
• Пульмикорт – аэрозоль 100 доз – 942 рубля;
• Бенакорт – аэрозоль 200 доз – 393 рубля;
• Симбикорт – аэрозоль с дозатором 60 доз – 1313 рублей;
• Беклазон – аэрозоль 200 доз – 475 рублей.

Перед применением необходимо проконсультироваться со специалистом.

Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.

Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.

ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы.

Фармакодинамические эффекты глюкокортикостероидов

1.Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);

снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров;

вазоконстрикция в очаге воспаления;

уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;

снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;

угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), периферический лейкоцитоз;

подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности;

индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2;

угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях);

подавление синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях.

антипролиферативных эффектов. подавление синтеза нуклеиновых кислот;

нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов;

уменьшение функциональной активности фиброцитов

2. Иммунодепрессивный эффект: уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирующих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно накопления их в костном мозге;

усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов;

подавление пролиферации Т-клеток;

снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов;

угнетение активности системы комплемента;

торможение образования фиксированных иммунных комплексов;

снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов);

угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы;

нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами;

нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител;

уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, С АКТИВНОСТЬЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ И МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ, ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ.

Врач прежде всего должен задать себе вопрос, насколько заболевание, при котором предполагается использовать кортикостероиды, более опасно для больного, чем развивающийся при лечении ими синдром Кушинга

Дж. М. Лиддл, 1961

Надпочечники – парные эндокринные органы, которые расположены у верхнего полюса почек. В надпочечниках различают корковое и мозговое вещество. Мозговое вещество вырабатывает адреналин, норадреналин и адреномедуллин – гормоны, которые контролируют уровень АД у человека.

Корковое вещество надпочечников вырабатывает гормоны стероидной структуры. Гормональные стероиды надпочечников можно разделить на 3 группы:

Гормоны, которые контролируют межуточный обмен (глюкокортикостероидные гормоны) – основными являются кортизол и кортикостерон (гидрокортизон);

Гормоны, контролирующие обмен натрия и калия (минералокортикоидные гормоны). Основным представителем этой группы является альдостерон;

Гормоны, контролирующие репродуктивную функцию (половые стероиды) – прогестерон и дигидроэпиандростерон. Главным источником данной группы гормонов являются не надпочечники, а половые железы. У мужчин в яичках вырабатывается основной андроген – тестостерон, а у женщин в яичниках – эстрогены (эстрон, эстрадиол и эстриол) и гестагены (прогестерон).

Глюкокортикостероидные средства

Синтез и секреция глюкокортикоидных гормонов. Синтез кортикостероидов находится под контролем гипофиза и гипоталамуса. Гипоталамус в пульсирующем режиме выделяет кортиколиберин, причем стимулами секреции являются прием пищи и начало светового дня. Под влиянием кортиколиберина гипоталамус образует АКТГ, который активирует рецепторы на поверхности клеток коры надпочечников. Под влиянием АКТГ активируются 3 ключевых протеина, принимающих участие в синтезе глюкокортикостероидов:

Холестерол-эстераза – фермент, освобождающий холестерин из эфиров внутриклеточных депо.

StAR-протеин – челнок, который переносит холестерин в митохондрии, где протекает первый этап синтеза стероидных гормонов (образование прегненолона).

P 450 SCC – фермент отщепляющий боковою цепь холестерина при синтезе прегненолона.

После образования прегненолона, синтез стероидных гормонов протекает по 3 относительно независимым путям (см. рис. 1):

При помощи 17--гидроксилазы прегненолон превращается в 17-гидроксипрегненолон, из которого под влиянием 21- и 11-гидроксилаз образуются глюкокортикостероиды (кортизол). Это основной путь синтеза глюкортикостероидов.

Часть 17-гидроксипрегненолона, которая образовалась на предыдущем этапе, подвергается повторному действию 17--гидроксилазы и превращается в основной андроген надпочечников – дигидроэпиандростерон. Это основной путь синтеза половых стероидов в надпочечниках. В половых железах дигидроэпиандростерон в дальнейшем подвергается действию 17-кеторедуктазы и образуется тестостерон. В яичках у мужчин синтез на этом этапе обрывается. У женщин при помощи фермента ароматазы, которая располагается в яичниках, жировой ткани, ткани молочной железы тестостерон превращается в эстрогены.

Под влиянием 3-гидрокси- 5  4 -изомеразы прегненолон превращается в прогестерон. Который в последующем под воздействием 21- и 11-гидроксилаз превращается в альдостерон. Это основной путь синтеза минералокортикоидов. Часть альдостерона способна конвертироваться в слабый глюкокортикоид кортикостерон, поэтому это также дополнительный путь синтеза глюкортикоидов.

Глюкокортикоиды, которые надпочечники выбрасывают в кровь в виде 8-10 пиков (причем максимальные 2 пика приходятся на 5-8 часов утра) по механизму отрицательной обратной связи понижают синтез и секрецию кортиколиберина и АКТГ.

Классификация средств с активностью глюкокортикостероидных гормонов.

Средства, с активностью природных гормонов: гидрокортизон .

Синтетические глюкортикоидные средства: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон .

Синтетические глюкокортикоидные средства для местного применения: флюметазон, беклометазон, будесонид .

Рисунок 1. Схема биосинтеза стероидных гормонов. В надпочечниках биосинтез протекает по 3 путям:  5  4 -изомеразный путь (синтез минералокортикоидов), 17  -гидроксилазный путь (синтез глюкокртикоидов), двойной 17  -гидроксилазный путь (синтез половых стероидов). В яичках имеется 17-кеторедуктазный этап синтеза тестостерона, а в яичниках - ароматазная конверсия андрогенов в эстрогены.

Механизм действия. Глюкокортикостероиды поступают к клеткам-мишеням и проникают через их мембрану в цитоплазму, где связываются со специфическими рецепторами. В покое глюкортикоидные рецепторы связаны с белком теплового шока (hsp90) в неактивный комплекс. Под влиянием глюкокортикоидного гормона рецептор освобождается от белка, присоединяет гормон, после чего комплексы гормон-рецептор объединяются попарно и полученные пары поступают в ядро клетки, где связываются с рецепторными последовательностями нуклеотидов на поверхности ДНК. В качестве такой рецепторной последовательности выступает палиндром GGTACAxxxTGTTCT . Активация рецепторов ДНК приводит к изменению процессов транскрипции ряда генов.

Физиологические эффекты глюкокортикоидных гормонов. Данная группа эффектов возникает даже при физиологической концентрации гормонов в организме.

Влияние на метаболизм углеводов. Глюкокортикоиды вызывают повышение концентрации глюкозы в крови несколькими путями:

снижают захват глюкозы тканями за счет торможения работы глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4;

стимулируют процессы глюконеогенеза из аминокислот и глицерина (усиливают синтез ключевых ферментов глюконеогенеза – фосфоенолпируват карбоксикиназы, фруктозо-2,6-бифосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы);

стимулируют синтез гликогена за счет образования дополнительных молекул гликоген синтетазы.

Влияние на обмен липидов. Гипергликемия, которую вызывают глюкокортикостероиды, приводит к увеличению секреции инсулина и поэтому на жировую ткань влияет одновременно 2 гормона – глюкокортикоид и инсулин. Жировая ткань на конечностях более чувствительна к глюкокортикоидам, поэтому здесь кортикостероиды тормозят захват глюкозы и усиливают липолиз (распад жира). В итоге, содержание жира на конечностях уменьшается.

На туловище жировая ткань более чувствительна к действию инсулина и поэтому в ее клетках усиливается липогенез (синтез жира). В итоге, под влиянием глюкокортикостероидов происходит перераспределение жира в организме: у человека откладывается жир на груди, животе, ягодицах, лицо округляется, на тыльной поверхности шеи появляется «бычья холка». В то же время конечности у таких людей практически лишены жира.

Влияние на обмен аминокислот. Глюкокортикостероиды стимулируют синтез РНК и белка в печени, усиливают распад белков в тканях мышц, коже, соединительной, жировой и лимфоидной ткани (лимфоузлы, вилочковая железа, селезенка). Т.о. для глюкокортикоидов характерно катаболическое действие.

Минералокортикоидная активность. Глюкокортикостероидные гормоны способны активировать рецепторы для минералокортикоидов (хотя и в меньшей степени, чем минералокортикоидные гормоны). В результате, в собирательных канальцах нефрона активируются гены синтеза белка пермеазы, который формирует каналы для реабсорбции ионов натрия. В результате реабсорбции натрия в организме задерживается жидкость, увеличивается объем циркулирующей крови и возрастает секреция ионов калия в мочу.

Фармакологические эффекты глюкокортикоидов. Эта группа эффектов возникает только при супрафизиологических концентрациях гормона в организме.

Противовоспалительный эффект. Глюкокортикоиды подавляют все фазы как острого, так и хронического воспалительного процесса. Точный механизм противовоспалительного эффекта до настоящего времени не установлен. Полагают, что в его реализации играют роль несколько процессов:

Рисунок 2. Схема биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты. COX - I , II - циклооксигеназы I и II типов, 5- LOG – 5-липоксигеназа, Pg – простагландины, LT – лейкотриены, 5- и 12- HPETE – 5- и 12-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты, ГКС – глюкокортикостероиды, НПВС – нестероидные противовоспалительные средства. На схеме показаны рецепторы для простагландинов:

EP – расслабление гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, торможение секреции HCl , натрийурез, снижение выделения АДГ, пирогенез.

DP – агрегация тромбоцитов.

FP – сокращение гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, выделение ФСГ, ЛГ, пролактина, воспаление.

IP – расслабление гладких мышц, снижение агрегации тромбоцитов, натрийурез, снижение секреции ренина.

TP – сокращение гладких мышц и усиление агрегации тромбоцитов.

В очаге воспаления повышается активность фосфолипазы А 2 и циклооксигеназы-II (ЦОГ-II) типа, которые участвуют в синтезе медиаторов воспаления – простагландинов и лейкотриенов. Кортикостероиды тормозят гены, отвечающие за синтез ЦОГ-II. Кроме того, под влиянием глюкокортикоидов активируются гены, отвечающие за синтез особого белка – липокортина. Этот белок способен связывать фосфолипазу А 2 в неактивные комплексы. Поэтому, при введении глюкокортикостероидов снижается активность фосфолипазы А 2 и циклооксигеназы-II типа, уменьшается синтез провоспалительных цитокинов (см. рис. 2.).

В очаге воспаления в большом количестве образуются молекулы клеточной адгезии – особые белки, которые синтезируются клетками эндотелия и необходимы для привлечения в очаг воспаления лейкоцитов и макрофагов. Глюкокортикостероиды снижают синтез молекул клеточной адгезии, миграция лейкоцитов и макрофагов в очаг воспаления прекращается.

В очаге воспаления образуются митогенные факторы (ФНО), которые стимулируют размножение фибробластов (основных клеток соединительной ткани) и процессы рубцевания воспаленной ткани. Данный процесс может быть весьма опасен, т.к. в процессе рубцевания в ткани могут погибнуть нормальные клетки (например, при ревматическом воспалении суставов процесс рубцевания приводит к разрушению хряща и кости сустава и прекращению движений в суставе). Глюкокортикоиды тормозят гены ФНО и уменьшают процессы фиброзирования в очаге воспаления.

Иммунодепрессивный эффект. Глюкокортикостероиды оказывают многостороннее угнетающее действие на иммунную систему, связанное с подавлением ряда цитокинов:

Воздействие на иммунную систему	Вызываемый эффект
Торможение генов синтеза:	Не происходит активации Т-хелперов Т-хелперы не передают сигнал на рабочие лимфоциты Не происходит созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки для синтеза антител Не происходит созревания Т-лимфоцитов и ЕК-клеток, ослабляется эффект IL-2.
Апоптоз B-лимфоцитов	Угнетение гуморального иммунитета (нарушение синтеза антител), снижение сопротивляемости к бактериальным инфекциям.
Апоптоз Т-лимфоцитов, макрофагов и натуральных киллеров	Угнетение клеточного иммунитета: противовирусного иммунитета, аллергических реакций замедленного типа, реакции отторжения трансплантата.
Подавление синтеза -интерферона	Нарушение противовирусного иммунитета.
Подавление продукции антигенов в поврежденных тканях	Снижение аутоиммунных процессов.
Торможение синтеза и увеличение распада компонентов системы комплимента	Нарушение процессов лизиса чужеродных клеток (не образуется мембраноатакующий комплекс)

1. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Глюкокортикоиды повышают артериальное давление и стабилизируют его на этом повышенном уровне. Эффект связывают с одной стороны с увеличением ОЦК на фоне задержки жидкости из-за минералокортикоидной активности, с другой стороны – с повышением чувствительности миокарда и сосудов к катехоламинам.

   Влияние на кроветворение. Глюкокортикоиды тормозят синтез гемопоэтических факторов – IL-4 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), которые необходимы для процесса деления стволовых клеток костного мозга. Поэтому на фоне введения глюкокортикоидов в крови снижается уровень лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов. В то же время образование нейтрофилов в костном мозге и их концентрация в крови возрастает. После однократного введения глюкокортикоидов этот эффект достигает максимального значения к 6-му часу и уменьшается к концу суток.

   Влияние на органы дыхания. В последний месяц беременности у плода глюкокортикоиды активируют гены, отвечающие за синтез сурфактанта – поверхностно-активного вещества, которое покрывает альвеолы легких и необходимо как для их раскрытия в момент первого вдоха, так и для защиты в последующем ткани легких от коллапса (спадения).

Применение глюкокортикоидов. Различают три вида глюкокортикоидной терапии.

Возмещающая терапия – проводится при хронической надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона) и острой надпочечниковой недостаточности, например при шоке (синдром Уотерхауса-Фридрексена). Как правило для возмещающей терапии рекомендуется применять глюкокортикоиды с минералокортикоидной активностью.

Супрессорная (подавляющая) терапия. Применяется при следующих состояниях:

Для подавления продукции андрогенов у девочек с адреногенитальным синдромом. При адреногенитальном синдроме имеется врожденный дефект фермента 21-гидроксилазы, который обеспечивает последние этапы синтеза глюкокортикостероидов. Поэтому, в организме девочек с этим синдромом уровень глюкокортикоидов низкий и, по механизму отрицательной обратной связи, этот недостаток стимулирует клетки гипоталамо-гипофизарной зоны и уровень кортиколиберина и АКТГ повышается. Если бы активность фермента 21-гидроксилазы была нормальной это вызвало бы усиление синтеза глюкокортикоидов, но в данном случае процесс синтеза останавливается на более раннем этапе – на уровне прогестерона и 17-гидроксипрегненолона, которые подвергаются конверсии в дигидроэпиандростерон по андрогенному пути (см. рис. 1). Т.о. в организме детей с адреногенитальным синдромом возникает избыток андрогенов. У девочек это проявляется вирилизацией (гирсутизм, мутация голоса по мужскому типу, мужское телосложение, гипертрофия клитора и недоразвитие матки). Назначение небольших доз глюкокортикоидов у таких пациентов приводит к тому, что по механизму обратной связи выделение АКТГ подавляется и избыточная продукция андрогенов надпочечниками прекращается.

Для подавления реакции отторжения трансплантата у пациентов с пересаженными органами. Глюкокортикостероиды подавляют реакции клеточного иммунитета, которые вызваны антигенами чужеродного органа.

Кортикостероиды входят практически во все современные схемы химиотерапии злокачественных опухолей крови, рака молочной железы. В данном случае их применение служит основой синхронизирующей терапии. Клетки опухолевой ткани находятся на разных стадиях созревания и деления и поэтому имеют различную чувствительность к химиопрепаратам. Применение глюкокортикостероидов останавливает развитие клетки в тот момент, когда она проходит фазу G 2 жизненного цикла (предмитотическую). Поэтому при назначении глюкокортикоидов все клетки постепенно синхронизируются – застывают в фазе G 2 . Как только синхронизация достигается, глюкокортикостероиды отменяют, и все клетки опухоли одновременно вступают в митоз и приобретают высокую чувствительность к химиопрепаратам.

Фармакодинамическая (патогенетическая) терапия. Существует в двух формах:

Интенсивная глюкокортикоидная терапия. Глюкокортикоиды вводят в высоких дозах (5 мг/кг в сутки по преднизолону) как правило внутримышечно или внутривенно. При отсутствии эффекта дозу каждые 4 часа увеличивают на 25-50%. После стабилизации состояния, через 1-2 дня лечение одномоментно прекращают. Данный вид терапии применяют при:

анафилактическом шоке (стероиды обрывают аллергическую реакцию и стабилизируют АД);

травматическом шоке (стероиды стабилизируют АД);

астматическом статусе (состоянии, при котором приступы астмы следуют друг за другом без периодов улучшения);

токсичесокм отеке легкого, вызванном удушающими веществами (в этом случае стероиды используют ингаляционно – в течение 15 минут пациенту необходимо проингалировать 200-400 стандартных доз стероида, т.е. 1-2 аэрозольных баллончика).

Лимитирующая (долговременная) терапия. Проводится в течение нескольких месяцев, лет или даже пожизненно. В данном случае дозы кортистероидов подбирают индивидуально, но, как правило, они не превышают 5-10 мг/кг в день по преднизолону. Данная терапия ставит перед собой целью подавить хронический воспалительный или аутоиммунный процесс. Ее применяют при:

болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, дерматомиозит, узелковый периартериит и др.);

болезнях ЖКТ (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, гепатиты);

болезнях дыхательных путей (бронхиальная астма тяжелого течения);

болезнях почек (хронический гломерулонефрит, нефротический синдром);

болезнях крови (тромбоцитопеническая пурпура или болезнь Верльгофа);

аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит);

аллергических заболеваниях (ангионевротический отек Квинке, поллиноз, атопический дерматит, синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела), псориазе, экземе;

воспалительных заболеваниях сосудистой оболочки глаз (увеиты).

Воздействие глюкокортикоидов на систему кроветворения иногда используют при лечении агранулоцитоза – состояния при котором в крови отсутствуют нейтрофилы (при этом резко снижается иммунитет, возникают некротические ангины, колиты, пневмонии). Обычно агранулоцитоз обусловлен воздействием ионизирующего излучения (лучевая болезнь) или токсических факторов (токсический агранулоцитоз).

У женщин с невынашиванием беременности введение глюкокортикоидов применяют для индукции синтеза сурфактанта у плода и подготовке легких будущего ребенка к самостоятельному дыханию. Если роды произошли преждевременно и ребенок недоношен более чем на 2 недели, то в его легких нет сурфактанта и ткань легких не может расправиться в момент первого вдоха (возникает дистресс-синдром новорожденных). В последующем в такой спавшейся ткани легкого возникает воспаление (ателектатическая пневмония) и альвеолы погибают, замещаясь хрящевыми мембранами (гиалиноз легких). Введение кортикостероидов перед родами позволяет запустить процесс синтеза сурфактанта раньше времени и подготовить ткани легких плода к самостоятельному дыханию.

Режим дозирования глюкокортикостероидов. Как правило при лечении того или иного заболевания указывают дозы стероидов в пересчете на преднизолон. При необходимости назначения другого стероида используют шкалу равноэквивалентных доз (см. таблицу). В настоящее время используют три принципиальные схемы введения глюкокортикостероидов.

Непрерывное введение. Глюкокортикоиды применяют ежедневно, при этом суточную дозу вводят в 2 приема: ⅔ дозы утром в 7-8 часов и ⅓ дозы в 14-15 часов дня. При таком режиме введения моделируется естественный циркадианный ритм секреции глюкокортикоидов и они реже вызывают атрофию коры надпочечников.

Альтернирующая терапия. Пациент по утрам через день получает двойную суточную дозу глюкокортикоидов. Такая схема терапии используется только после того, как течение заболевания стало стабильным. Этот вид терапии крайне редко вызывает нежелательные эффекты, т.к. между приемами лекарства сохраняется достаточный период покоя для восстановления нарушенных функций.

Пульс-терапия. При этом режиме пациенту 1 раз в неделю внутривенно вводят 1000 мг метилпреднизолона в течение 30-60 мин. В последующие дни пациент либо не получает стероиды вообще, либо ему назначают минимальные дозы. Данный режим введения используют притяжелом течении заболевания, рефрактерности к традиционной терапии.

Нежелательные эффекты стероидной терапии. При непродолжительном использовании (менее 1 недели) даже умеренно больших доз серьезные нежелательные эффекты обычно не развиваются. Длительное лечение глюкокортикоидами сопровождается возникновением нежелательных эффектов у 50-80% пациентов. Все нежелательные эффекты стероидной терапии можно объединить в несколько групп:

Эндокринные и метаболические нарушения:

Экзогенный синдром Иценко-Кушинга (гиперкортицизм). Характеризуется увеличением массы тела, особым внешним видом (лунообразное лицо, «бычья холка», гирсутизм, acne, багрово-красные стрии на коже) артериальной гипертензией, в крови у таких пациентов нейтрофилез, резко снижен уровень эозинофилов и лимфоцитов.

Атрофия коры надпочечников и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При приеме стероидов в физиологических дозах (2,5-5,0 мг/сут по преднизолону) риск развития атрофии надпочечников минимален, но если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели наблюдается угнетение коры надпочечников. Причем следует помнить, что если курс продолжался 2-3 недели, то на полное восстановление функции коры требуется от 6 до 12 месяцев.

Синдром «отмены» характеризуется резким ухудшением течения заболевания при внезапном прекращении применения стероидов, признаками надпочечниковой недостаточности: слабость, утомляемость, потеря аппетита, мышечные и суставные боли, повышение температуры. В тяжелых случаях возможен надпочечниковый криз - рвота, судороги, коллапс.

«Стероидный диабет» – характеризуется типичной картиной сахарного диабета, обусловлен увеличением гликемии крови, контринсулярным действием стероидов.

Гиперлипидемия, прогрессирование атеросклеротических поражений сосудов.

Изменения со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, патологические переломы костей – данный эффект связан с угнетением синтеза кальцитонина и увеличением продукции паратгормона, ускорением метаболизма кальция у пациентов, которые принимают глюкокортикоиды.

Изменения со стороны кожи: наблюдается истончение и атрофия кожи. Наиболее часто этот эффект возникает при введении гормонов внутримышечно в плечо.

ЖКТ: Возникновение «немых», т.е. бессимптомных язв 12-перстной кишки и желудка. Бессимптомность язв обусловлена воздействием стероидов, подавляющих воспалительный процесс и боль, которая возникает при формировании язвы.

Сердечно-сосудистая система: отеки и гипокалиемия, которые обусловлены минералокортикоидным компонентом действия стероидов. В тяжелых случаях возможно возникновение артериальной гипертензии.

ЦНС: общее возбуждение, психотические реакции (бред, галлюцинации) при введении в больших дозах. Возможно повышение внутричерепного давления с тошнотой и головной болью (синдром «псевдоопухоли мозга»).

Органы зрения: глаукома, заднекапсулярная катаракта.

Иммунитет и регенерация: прием глюкокортикоидов приводит к нарушению заживления ран, ослаблению противобактериального и противовирусного иммунитета: у пациента возникают диссеминированные бактериальные и вирусные инфекции, клиника которых стерта, т.к. стероиды устраняют типичное воспаление, боль, гипертемию. Достаточно часто прием стероидов и вызванный им иммунодефицит приводят к развитию кандидоза слизистых оболочек и кожи, возникновению туберкулеза.

Тератогенный эффект.

Следует помнить, что все глюкокортикоиды не отличаются между собой по эффективности , но отличия заключаются в активности, длительности действия лекарственных средств, особенностям их фармакокинетики и частоты развития нежелательных эффектов (см. также табл. 1).

Глюкокортикоидные средства для системного применения.

Гидрокортизон (Hydrocortisone ). Природный глюкокортикоидный гормон. По глюкокортикоидной активности уступает преднизолону, но по минералокортикоидной превосходит его в 3 раза.

ФК: Выпускается в виде 2 эфиров: 1) гидрокортизона сукцинат – представляет собой легкорастворимый порошок, который может применяться для внутримышечного и внутривенного введения; 2) гидрокортизона ацетат – мелкокристаллическая суспензия, которую допустимо вводить только внутримышечно или в полость сустава.

В крови гидрокортизон на 90% связан с белками крови (80% с транскортином и 10% с альбумином). Биологически активными являются только 10% свободной фракции гидрокортизона. Гидрокортизон может хорошо проникать во все органы и ткани, в т.ч. и через плаценту. Однако, в плаценте имеется фермент 11-дегидрогеназа, который превращает более 67% гидрокортизона в неактивный 11-кето-гидрокортизон. Поэтому, данное лекарственное средство может применяться по жизненным показаниям у беременных женщин, т.к. его влияние на плод будет сведено к минимуму.

Применение и режим дозирования. В настоящее время гидрокортизон используют достаточно редко, главным образом при заместительной терапии острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно в дозе 100-500 мг/сут как правило не более 48-72 часов), а также местно:

• ретробульбарно при воспалительных заболеваниях глаз по 5-20 мг 1 раз в неделю;

  накожно в виде мазей, кремов, лосьонов при кожных аллергических заболеваниях, псориазе, экземе 2-3 раза в день наносят на места поражения не втирая ее, продолжительность курса лечения не более 2-3 недель;

  ректально в виде микроклизм при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона по 5-50 мг на клизму ежедневно или через день;

  внутрисуставно при ревматоидном артрите и др. системных коллагенозах по 5-25 мг в полость «сухого» сустава (т.е. при отсутствии экссудата в полости сустава) 1 раз в 1-3 недели всего на курс до 6 инъекций.

ФВ: 0,5 1 и 2,5% мазь глазная по 2,5 и 3,0 г; 0,1% крем по 15,0 г и 0,1 лосьон по 20 мл;

суспензия гидрокортизона ацетата 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл;

порошок гидрокортизона сукцината по 500 мг во флаконах.

Преднизолон (Prednisolone ). Синтетический глюкокортикоид, который рассматривают как эталонное средство в этой группе. Сочетает высокую глюкокортикоидную активность и умеренную минералокортикоидную.

ФК: фосфатный и гемисукцинатный эфиры преднизолона представляют собой легкорастворимые соли, которые можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно; ацетатный эфир преднизолона – микрокристаллическая суспензия, поэтому его можно вводить только внутримышечно.

После введения преднизолон на 90% связан с белками крови (50% с транскортином и 40% с альбумином). Хорошо проникает во все органы и ткани, подобно гидрокортизону 51% преднизолона разрушается 11-дегидрогеназой плаценты до 11-кето-преднизолона. Поэтому он относительно безопасен для плода и может применяться по жизненным показаниям у беременных женщин.

Применение и режим дозирования. Преднизолон применяют для всех видов глюкокортикоидной терапии. При пероральном введении дозы составляют 15-100 мг/сут (в случае лечения гемобластозов – 40-60 мг/м 2 поверхности тела в сутки). При введении в полость суставов он назначается в дозах 5-50 мг 1 раз в неделю. Внутривенное введение используют при тяжелых системных аллергических реакциях или астматическом статусе, при этом доза может достигать 400-1200 мг (в настоящее время считают, что при астматическом статусе предельной дозы преднизолона нет, единственный критерий величины дозы – купирование статуса). Местные аппликации преднизолона при кожных и глазных заболеваниях проводят 2-3 раза в день (лекарство наносят на очаг поражения не втирая его).

ФВ: таблетки по 5, 10 и 20 мг; мазь 0,5%-10,0; раствор преднизолона фосфата 30 мг/мл (3%) ампулы по 1 мл; порошок преднизолона гемисукцината в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг; суспензия преднизолона ацетата в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг; капли во флаконах 0,5%-10 мл.

Метилпреднизолон (Methylprednisolone, Medrol). По сравнению с преднизолоном обладает на 20% большим глюкокортикоидным эффектом и практически лишен минералокортикоидной активности. В отличие от преднизолона и других кортикостероидов крайне редко вызывает нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и ЦНС, поэтому метилпреднизолон рекомендуется для проведения высокодозной глюкокортикоидной терапии, пульс-терапии.

Применение и режим дозирования. Внутрь метилпреднизолон применяют в дозе 4-96 мг/сут, депо-форму можно вводить внутримышечно 40-120 мг 1 раз в неделю (на курс 1-4 инъекции). При проведении пульс-терапии 1000 мг метилпреднизолона растворяют в 100 мл физиологического раствора и вводят в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.

Иногда метилпреднизолон применяют для профилактики рвоты при лечении цитостатическими средствами у онкологических пациентов. В этом случае метилпреднизолон назначают в дозе 250 мг за 20 мин до приема химиопрепарата и повторно в такой же дозе через 6 часов после их приема.

ФВ: таблетки по 4 и 16 мг; порошок во флаконах по 250, 500, 1000 и 2000 мг; суспензия метилпреднизолона ацетата флаконы по 40 мг.

Дексаметазон (Dexamethasone, Dexasone). Фторированный синтетический глюкокортикостероид. Одно из наиболее мощных глюкокортикоидных соединений – в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности, лишен минералокортикоидной активности.

Вызывает сильное и длительное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного и жирового обменов, он часто способен вызвать психотические реакции. Дексаметазон обладает ярким дегидратирующим действием на ткани, особенно на ткани мозга. В связи с этим, его рекомендуют включать в схемы терапии отека мозга.

ФК: В отличие от нефторированных глюкокортикоидов после всасывания он только на 60% связывается с белками крови (главным образом с альбумином, а не транскортином). Доля биологически активной свободной фракции составляет около 40%.

Дексаметазон (как и другие фторированные стероиды) устойчив к действию 11-дегидрогеназы плаценты и в неактивный 11-кето-дексаметазон конвертируется только 2% поступившего в плаценту вещества, поэтому дексаметазон хорошо проникает в ткани плода и эффективно стимулирует процессы синтеза сурфактанта и созревания легких.

Применение и режим дозирования. Внутрь назначают по 2-15 мг/сут в 1 или 2 приема, внутривенно или внутримышечно вводят по 4-20 мг/сут, в полость суставов по 2-8 мг каждые 3 дня-3 недели.

При отеке мозга дексаметазон вводят внутривенно в дозе 10 мг, затем введение повторяют каждые 6 часов в дозе 4 мг внутримышечно до устранения симптомов. Лечение продолжают не менее 2-4 дней после стабилизации состояния, в последующем постепенно в течение 5-7 дней проводят отмену дексаметазона.

Для профилактики рвоты у пациентов, получающих цитостатическую терапию дексаметазон вводят по 10 мг за 20 минут до приема цитостатика и через 6 часов после его введения.

Для стимуляции синтеза сурфактанта у плода при невынашивании беременности дексаметазон назначают беременной женщине в дозе 5 мг 3 раза в день (оптимальный курс – 5 дней).

ФВ: таблетки по 0,5 и 1,5 мг; раствор дексаметазона фосфата 0,4% в ампулах по 1 и 2 мл.

Триамцинолон (Triamcinilone, Polcortolon). Является фторированным синтетическим глюкокортикоидным средством. По активности сопоставим с метилпреднизолоном. При его применении часто возникают нежелательные эффекты со стороны кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм) и мышц («триамцинолоновая» миопатия).

По фармакокинетическим параметрам напоминает дексаметазон, однако, с белком плазмы связывается крайне слабо:40% лекарства связано с альбуминами плазмы, а 60% представляют собой свободную биологически активную фракцию. В процессе метаболизма триамцинолона образуется 3 метаболита, причем 2 из них обладают фармакологической активностью.

Режим дозирования: внутрь принимают в дозе 4-48 мг/сут в 2 приема, внутримышечно и в полость сустава вводят по 40-80 мг 1 раз в месяц (в виде депо-препарата кеналога), местно применяют в виде мази, которую апплицируют на пораженную область 2-3 раза в день.

ФВ: таблетки по 2, 4 и 8 мг, суспензия триацинолона цетонида 10 и 40 мг/мл (1 и 4%) в ампулах по 1 мл (Kenalog ), мазь 0,1%-15,0.

Таблица 1. Сравнительная характеристика средств с глюкокортикоидной активностью.

Средство	активность		 АД	язвы ЖКТ	психоз	эквив. доза	биодоступн., per os	t ½ , сут ткани
гидрокортизон
преднизолон
метилпреднизолон
дексаметазон
триамцинолон
флюметазон
беклометазон
будесонид

Примечание: * - при местном применении в сравнении с гидрокортизоном.

Глюкокортикоидные средства для местного применения.

Беклометазон (Beclometasone, Becotide). Используется для ингаляционного применения при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей: поллиноз, бронхиальная астма. В настоящее время применение кортикостероидов в виде ингаляций рассматривают как один из наиболее эффективных методов профилактики приступов при лечении бронхиальной астмы, который имеет ряд преимуществ по сравнению с пероральным введением (см. табл. 2)

ФК: После введения стероида в дыхательные пути максимальная концентрация беклометазона в области рецепторов достигается уже через 5 минут. При ингаляционном введении только 10-20% лекарства достигает нижних дыхательных путей, а 80-90% принятой дозы оседает в полости рта и затем проглатывается. Поэтому, для снижения вероятности попадания кортикостероидов в ЖКТ, после ингаляции рекомендуется полоскать рот.

Режим дозирования. Беклометазон принимают по 200-1600 мкг/сут в 2-3 введения. Дозы свыше 1000 мкг/сут должны применяться под строгим врачебным контролем.

НЭ: При ингаляционном введении кортикостероидов в дозе менее 1000 мкг/сут системных нежелательных эффектов не развивается. Для ингаляционного введения наиболее характерны локальные нежелательные эффекты, связанные воздействием кортикостероидов на слизистые оболочки дыхательных путей, полости рта, глотки и пищевода:

Кандидоз полости рта, пищевода, дыхательных путей;

Сухость во рту, разрушение эмали зубов;

ФВ: аэрозоли инхалер 200 доз (1 доза = 50 мкг), изихалер 200 доз (1 доза = 200 мкг), дискхалер (1 доза = 100 и 200 мкг); назальный спрей 200 доз (1 доза = 50 мкг).

Таблица 2. Сравнительная характеристика ингаляционного и перорального

путей введения кортикостероидов.

Будесонид (Budesonide , Pulmicort ). Имеет повышенное сродство к глюкокортикоидным рецепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) поэтому оказывает выраженный эффект даже в минимальных дозах.

ФК: После ингаляционного введения максимальная концентрация в области рецептора достигается через 0,5-1,0 ч. Будесонид обладает низкой системной биодоступностью – та часть его дозы, которая попадает в ЖКТ быстро метаболизируется печенью почти на 90% и системное действие оказывает только 1-2% введенной дозы.

Применяют ингаляционно при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей и местно при атопическом дерматите, псориазе, экземе, дискоидной волчанке.

НЭ: аналогичны эффектам беклометазона, но возникают значительно реже.

ФВ: аэрозоли турбухалер 100 и 200 доз (1 доза = 100 и 200 мкг), инхалер 200 доз (1 доза = 50 мкг mitte и 200 мкг forte ); мазь и крем 0,025%-15,0.

Таблица 3. Классификация кортикостероидов для наружного применения.

Генерическое название стероида	Торговое название лекарственного препарата
I. Очень сильные клобетазола пропионат 0,05% хальцинонид 0,1%	дермовейт хальцидерм
II. Сильные бетаметазона валерат 0,1% будесонид 0,0375% триамцинолона ацетонид 0,1% флюметазона пивалат 0,02% флютиказона пропионат 0,05% мометазона фуроат 0,1%	целестодерм-В апулеин полькортолон, фторокорт лоринден кутивейт элоком
III. Средней силы перднизолон 0,25 и 0,5% флуокортолон 0,025%	деперзолон ультралан
IV. Слабые гидрокортизона ацетат 0,1; 0,25; 1 и 5%	гидрокортизон

Флюметазон (Flumetasone, Lorinden). Стероид для наружного применения. Оказывает мощное противовоспалительное и антиаллергическое действие. Практически не всасывается с поверхности кожи, поэтому не оказывает системного действия.

Применение и режим дозирования. Флюметазон используют при лечении кожных аллергических заболеваний, экземы, нейродермита, дискоидной волчанки и псориаза. Крем и мазь наносят тонким слоем на пораженные участки 3-5 раз в день не втирая в кожу. Процедуру рекомендуется проводить в перчатке. После стабилизации процесса мазь можно наносить 1-2 раза в день.

НЭ: Как правило это кожные проявления в виде атрофии кожи, стрий, acne, периорального дерматита (чаще поражает женщин), гирсутизма и лобной алопеции. В тяжелых случаях возможно развитие стертых форм стрептококковых и грибковых инфекций кожи.

ФВ: лосьон и мазь 0,02%-15 мл.