Термин «лимфопролиферативные заболевания» применяют для описания группы злокачественных заболеваний, исходящих из лимфоидной ткани. К ним относятся лимфоцитарный лейкоз, лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы.

Хронические лимфоидные лейкозы

Хроническим лимфоидные лейкозы включают хронические лимфоцитарные лейкозы (В-клеточные и Т-клеточные), про лимфоцитарный лейкоз и лейкоз из «волосатых» клеток. Чаще всего встречается хронический В-клеточный лимфоцитарный лейкоз.

В отличие от острого лимфобластного лейкоза хронический лимфоцитарный лейкоз почти всегда поражает лиц среднего и пожилого возраста. Лечение направлено на снижение общего числа лимфоцитов и показано только больным со значительным повышением числа лимфоцитов в костном мозге и при развитии анемии, тромбоцитопении и нейтропении или в случае значительного увеличения лимфатических узлов или селезенки. Прогноз при медикаментозной терапии не улучшается, но адекватное симптоматическое лечение может улучшать качество жизни.

Хлорамбуцил является средством выбора на первом этапе лечения и применяется либо длительно в небольших дозах помг внутрь однократно в сутки, или в высоких дозах прерывисто (по 20 мг/м 2) 2-3 дня. Улучшение наблюдается более чем у 50% больных. Альтернативным средством является циклофосфан по 1-2 мг/кг в сутки.

Больным с аутоиммунной тромбоцитопенией или гемолитической анемией можно назначать короткий курс лечения преднизолоном (60 мг ежедневно на начальном этапе, по мере улучшения снижая дозу до поддерживающей). До начала курса лечения хлорамбуцил ом у больных с угнетением костного мозга также следует провести лечение преднизолоном.

Радиотерапию применяют при значительном увеличении массы лимфатических узлов, а при спленомегалии прибегают к спленэктомии.

Лимфома Ходжкина

Тактика ведения больного с лимфомой Ходжкина зависит от стадии болезни (табл. 1). Основанием деления опухоли по стадиям является хороший прогноз на стадиях I и 2А при лучевой терапии, а на стадиях ΙΠΒ и IV прогноз не столь благоприятен и требуется химиотерапия.

Для лечения на стадиях 2В и 3А может быть использована только лучевая терапия или лучевая терапия в сочетании с химиотерапией в разной последовательности в зависимости от локализации болезни.

Таблица 1. Тактика ведения больного с лимфомой Ходжкина, основанная на стадиях течения болезни (модификация Ann Arbor системы Rye)

Заболевание ограничено одной группой лимфатических узлов или одним нелимфатическим участком

Облучение вовлеченной области

Заболевание ограничено более чем одной группой лимфатических узлов с локализованным вовлечением окружающей ткани на одной стороне диафрагмы или без него

Облучение вовлеченной области

Вовлечены узлы и/или селезенка на обеих сторонах диафрагмы с локализованным вовлечением окружающей ткани или без него

Стадии подразделяются на типы А (бессимптомный) и В (симптомный, т. е. снижение массы тела, лихорадка, потоотделение ночью).

Разработано несколько методов лекарственной терапии при лимфоме Хожкина. Так называемый метод «МОРР» обеспечивает ремиссию приблизительно у 60-80% больных после проведения 3-6 курсов.

Данных о том, что поддерживающая терапия улучшает прогноз, нет. Выживаемость в течение 5 лет составляет 50-70%. На IV стадии болезни методы, альтернативные «МОРР», с использованием АБВД (адриамицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин) на начальном этапе применения могут обеспечивать ремиссию у 90% больных.

Неходжкинская лимфома

В отличие от лимфомы Ходжкина прогноз при этом заболевании менее благоприятный. Несмотря на то что классификацию болезни можно осуществить по аналогии с лимфомой Ходжкина, четкой терапевтической стратегии не существует. Отчасти это обусловлено тем, что большинство больных обращаются к врачу уже на III или IV стадии заболевания. Руководством для выбора стратегии лечения становится гистологическая классификация. В зависимости от типа, размера и распределения клеток различают лимфомы низкой, промежуточной и высокой степени.

У неходжкинских лимфом низкой степени прогноз благоприятный, но они не курабельные, хотя изредка при выявлении на I стадии больных можно лечить с использованием радиотерапии. При других стадиях лечение не является необходимым, если нет выраженных симптомов или увеличения массы опухоли, когда используется хлорамбуцил по 10 мг/сут внутрь в течение 2 нед с повторными курсами до лечебного эффекта. Частота ремиссии при этом более 60%.

Лимфомы высоких степеней в большинстве случаев диссеминированны уже во время постановки диагноза. Лечение проводят с использованием комбинации лекарственных средств. Эффективность-около 60-70%. Типичным примером комбинированной химиотерапии является комбинация «ЦГОП», которую применяют циклами с повторением каждые 3 нед, всего 6 курсов:

Ц - циклофосфан 750 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

Г - гидроксидауномицин (доксорубицин) 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

О - онковин (винкристин) 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

П - преднизолон 25 мг 4 раза в день внутрь с 1-го по 5-й день.

Лечение при лимфобластной лимфоме может быть аналогично таковому при лимфобластном лейкозе.

Лимфопролиферативные заболевания. Болезни крови Заболевания красного ростка Нарушение миелопоэза Заболевания белого ростка Нарушение лимфопоэза Эритроцитоз. - презентация

Презентация на тему: » Лимфопролиферативные заболевания. Болезни крови Заболевания красного ростка Нарушение миелопоэза Заболевания белого ростка Нарушение лимфопоэза Эритроцитоз.» - Транскрипт:

2 Болезни крови Заболевания красного ростка Нарушение миелопоэза Заболевания белого ростка Нарушение лимфопоэза Эритроцитоз Гранулоцитоз Тромбоцитоз Фиброз костного мозга с экстрамедуллярным кроветворением пролиферативные состояния Заболевания костного мозга Заболевания не связанные с костным мозгом Острый Лимфолейкоз Хр лимфолейкоз Парапротеинемияческие гемобластозы Ангиопатии лимфомы Тромбоцитопатии Тромбоцитопении Коагулопатии

3 Схема гемопоэза Клетка предшественница лимфопоэза Клетка предшественница Т-лимфоцитов Клетка предшественница В-лимфоцитов Т-лимфобласт Т-пролимфоцит Т-лимфоцит Т-иммунобласт Активированный Т-лимфоцит В-лимфобласт В-пролимфоцит В-лимфоцит В-иммунобласт проплазмоцит плазмоцит Зрелые клетки Стволовая клетка крови Клетка предшественница миелопоэза

4 Евро-Американская классификация лимфопролиферативных заболеваний (по N.L.Harris et al., 1994). В-клеточные опухоли. I. Опухоли из ранних предшествеников В-лимфоцитов: - лейкемия/лимфома из предшественников В-лимфобластов. II. Периферические В-клеточные опухоли. 1. В-клеточный хронический лимфолейкоз /пролимфоцитарный лейкоз /лимфома из малых лимфоцитов. 2. Лимфоплазмоцитарная лимфома /иммуноцитома. 3. Лимфома из мантийных клеток. 4. Лимфома из фоликулярного центра, фолликулярная предварительные цитологические категории: I- мелкоклеточная; II- смешанная мелкие и крупные клетки; III- крупноклеточная; 5. В-клеточная лимфома маргинальной зоны. 6. Лимфома селезенки, происходящая из маргинальной зоны 7. Волосковоклеточный лейкоз. 8. Плазмоцитома /плазмоклеточная миелома. 9. Диффузная лимфома из крупных В-клеток. 10. Лимфома Беркитта. 11. Предварительный тип: В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, Беркитт-подобная.

5 Евро-Американская классификация лимфопролиферативных заболеваний (по N.L.Harris et al., 1994). Т-клеточные опухоли и опухоли из натуральных киллеров. I. Опухоль из ранних предшественников Т-клеток: - лейкемия/лимфома из предшественников Т-лимфобластов II. Периферические Т-клеточные опухоли и опухоли из натуральных киллеров 1. Т-клеточный хронический лимфолейкоз /пролимфоцитарный лейкоз. 2. Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов. - Т-клеточный тип; - НК-клеточный тип; 3. Грибовидный микоз /синдром Сезари. 4. Периферическая Т-клеточная лимфома, 5. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома. 6. Ангиоцентричная лимфома. 7. Интестинальная Т-клеточная лимфома (+/- связанная с энтеропатией). 8. Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых. 9. Анапластическая крупноклеточная лимфома, CD30+, Т- и нуль- клеточного типов. 10. Предварительный тип: анапластическая крупноклеточная лимфома, Ходжкин-подобная. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз). I. Лимфоидное преобладание. II. Нодулярный склероз. III. Смешанноклеточный вариант. VI. Лимфоидное истощение.

6 К группе лимфопролиферативных заболеваний относят: 1.Острый Лимфобластный лейкоз 2.Хронический лимфолейкоз 3.Парапротеинемические гемобластозы 4.Лимфогранулематоз (ходжкинская лимфома) 5.Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы) ЛПЗ - злокачественные или доброкачественные новообразования, которые развиваются из клеток лимфоидного ряда, находящихся на разных стадиях дифференцировки.злокачественные или доброкачественные новообразованияклеток лимфоидного ряда

7 Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы) 1.Гетерогенная группа неопластических заболеваний, происходящих из иммунной системы 2.Клеткой источником опухоли является клетка периферического лимфоузла 3.Характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление «опухолевых» лимфоцитов.

8 Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения В-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов: В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В- клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников). В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов: В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома) В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Лимфоплазмоцитарная лимфома Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты) Волосатоклеточный лейкоз Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты) Фолликулярная лимфома Лимфома из клеток мантийной зоны Диффузная В-крупноклеточная лимфома Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома Первичная экссудативная лимфома Лимфома / лейкоз Беркитта

9 Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения Т- и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов: Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников) Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов: Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов Агрессивный NK-клеточный лейкоз Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+) Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки Грибовидный микоз / синдром Сезари Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением

10 Этиологические факторы 1. Вирусы. 2. Ионизирующее излучение. 3. Химические канцерогены, 4. Неблагоприятные условия окружающей среды

11 Патогенез лимфом 1. Рост и метаболизм опухоли 2. Опухолевые клетки подавляют развитие нормальных клеток и вызывают иммунологическую недостаточность (иммунодефицитное состояние). 3. Развиваются иммунные реакции, обусловленные продукцией антител направленных против антигенов собственных тканей (иммунная гемолитическая анемии или иммунная тромбоцитопении, парциальной красноклеточной аплазии у больных с лимфомой) 4. Нарушается функция близлежащих органов

12 Клиническая картина лимфом Симптомы интоксикации –не вызывает ни каких субъективных ощущений у больного и может быть обнаружена при случайном осмотре –слабости, повышенной утомляемости, повышение температуры, снижении массы тела –проливные поты, особенно в ночные часы, немотивированный кожный зуд и плохая переносимость укусов кровососущих насекомых Симптомы прогрессии массы опухоли –Метастатический синдром (большие л/у) –Иммунологический синдром (иммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, волчаночноподобный синдром) –Снижение иммунного статуса (частые бактериальные и вирусные инфекции)

13 Диагноз лимфом В анализе крови: –Часто нет никаких изменений –Может быть анемия, тромбоциемия, лейкоцитоз (лимфоцитоз, эозинофилия) –Цитопенический синдром при MTS лимфомы в костный мозг

14 Диагноз лимфом В КМ пунктате: –Нормальный клеточный состав –Может быть лимфоцитоз до 20% –При лейкемизации – определяются клетки морфологически схожие с клетками первичного очага лимфомы –Может быть угнетение всех ростков кроветворения

15 Диагноз лимфом Диагноз лимфомы основывается на исследовании морфологического субстрата опухоли - Биопсия (хирургическое удаление) пораженного лимфатического узла с его последующим морфологическим и иммунологическим исследованием Обычно исходной точкой диагностического поиска является обнаружение немотивированного увеличения лимфатических узлов. Увеличение лимфатического узла без видимых причин до размера более 1 см и существование такого увеличенного узла более 1 месяца является основанием для выполнения биопсии лимфоузла.

16 Диагноз лимфом Лучевая диагностика Дополнительные методы исследования (иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования)

18 УЗИ - печень, метастаз из забрюшинной лимфомы

19 Диагноз лимфом УЗИ- лимфома селезенки

20 Очаговые изменения в правом легком при неходжкинской лимфоме Диагноз лимфом

21 Цитрат галлия-67. Зокачественная лимфома брюшной полости. Лимфома средостения. Диагноз лимфом

23 Рак прямой кишки с изъязвлением Крупная язва с некрозом в центре Округлые приподнятые края язвы являются опухолью (лимфома).

24 Классификация стадии лимфом I стадия - увеличение одной группы лимфатических узлов II стадия - увеличение двух и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы III стадия - Увеличение двух и более групп лимфоузлов по разные стороны от диафрагмы IV стадия - Поражение внутренних органов V стадия - поражении костного мозга опухолевыми клетками «лимфома с лейкемизацией» Подстадия А В

25 Симптомы интоксикации, определяющие подстадии А и Б: необъяснимые подъемы температуры до 38°С по вечерам с короткими афибрильными периодами ночные поты необъяснимая потеря веса тела более чем на 10% за полгода Классификация стадии лимфом

26 Упрощенный вариант диагностики неходжкинских лимфом по степени злокачественности: Лимфомы состоящие из незрелых клеток (лимфобластов) - лимфома высокой степени злокачественности. Лимфомы состоящие из клеток промежуточной зрелости (пролимфоцитов) - лимфома промежуточной степени злокачественности. Лимфомы состоящие из зрелых клеток (лимфоцитов) - лимфома низкой степени злокачественности.

27 Лечение лимфом Полихимиотерапия Высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. Лучевая терапия

28 Общая характеристика злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Острые лимфобдастные лейкозы Лимфомы Лимфогра нулематоз Происхождение 80% В-клеточные 20% Т-клеточные 90% В-клеточные 10% Т-клеточные Не определено Локализация очагов опухолевого роста.Локализованная опухольРедко Часто.Вовлечение лимфоузловЧастоРазные группы Соседние группы.Экстранодальные очагиЧасто Редко.СредостениеЧасто (Т-клеточные)РедкоЧасто.Брюшная полостьРедкоЧастоРедко.Костный мозгВсегдаЧастоРедко Наличие общих симптомовЧастоРедкоЧасто Хромосомные аберрации Часто (транслокации, делеции) Часто (анеуплои дия) Вероятность излечения40-60%30-40%75-85 %

29 Больной П., 72 лет, поступил по поводу обострения хронической пневмонии. При осмотре пальпируются увеличенные до куриного яйца лимфоузлы: шейные, паховые, подмышечные. Лимфоузлы мягкие, не спаяны между Легкие: коробочный оттенок перкуторного звука, рассеянные сухие хрипы с обеих сторон. Гепатоспленомегалия. Кровь: Hb - 74 г/л, эритроциты - 2,3 1012, ретикулоциты - 20%, лейкоциты - 5,0 109: э – 1%, п/я - 2%, с/я - 17%, лимфоциты - 79%, моноциты - 1%, СОЭ 60 мм/ч, клетки лейколиза. Тромбоциты Случай из практики

30 Интерактивные вопросы 1. Какое заболевание не относят к лимфопролиферативным заболваниям: 1.Острый Лимфолейкоз 2.Хронический лимфолейкоз 3.Парапротеинемические гемобластозы 4.Фиброз костного мозга с экстрамедуллярным кроветворением 5.Лимфома Беркита

31 Интерактивные вопросы 2. Какой симптом не определяет подстадии А и Б: 1.необъяснимые подъемы температуры до 38°С по вечерам с короткими афибрильными периодами 2.ночные поты 3.Выпадение волос 4.необъяснимая потеря веса тела более чем на 10% за полгода

32 Интерактивные вопросы 3. При выявлении в костномозговом пунктате клеток морфологически схожих с клетками первичного очага лимфомы следует думать о 1.Трансформации лимфомы в лейкоз 2.Метастазировании лимфомы в костный мозг 3.Развитии бластного криза при лимфоме

33 Интерактивные вопросы 4. При какой стадии заболевания выявляется увеличение 5 групп лимфоузлов по разные стороны от диафрагмы: 1.I 2.II 3.III 4.IV 5.V

34 Интерактивные вопросы 5. Что может быть в костномозговом пунктате при ходжкинской лимфоме 1.Нормальный клеточный состав 2.Лимфоцитоз до 20% 3.определяться клетки морфологически схожие с клетками первичного очага лимфом 4.Угнетение всех ростков кроветворения 5.Определяться бласты

35 ЛИТЕРАТУРА Радужный Н.Л. Внутренние болезни Мн: ВШ, 2007, 365с Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005 Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.

36 Литература 1.Абдулкадыров К.М. с соавт. Гематологические синдромы в общей клинической практике // «Элби», Санкт-Петербург С Гематологические синдромы в клинической практике, под редакцией Вягорской Я.И., Киев «Здорье» 1981 од 3.Воробьёв А.И. Руководство по гематологии.// «Ньюдиамед», Москва Т1. 4.Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии// «Бином»- Москва С Гусева С.А., Вознюк В.П. Болезни системы крови. Справочник. // «МЕДпресс-информ».- Москва С Внутренние болезни под редакцией Рябва С.И., Алмазова В.А., Шляхто Е.В., Санкт- Петербург, СпецЛит, 2000 год 7.Клиническая онкогематология, под редакцией Волковой М.А., Москва, «Медицина,» 2001 год 8.Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // «Бином».-Москва С, М.Вецлер, К.Блумфильд МИЕЛОИДНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. From Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14-th edition, Г.И. Абелев. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. Биохимия, 2000, 65, Болезни крови, «издательство энциклопедия», Москва, 2005 год 12.Диагностика и лечение ДВС крови, Лычев В.Г., москва, «медицина» 1993 год 13.Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза, Баркаган З.С., Момот А.П., «Ньюдиамед», москва 2001 год 14.Актуальный гемостаз, Воробьев П.А., «Ньюдиамед», москва 2004 год

Лимфопролиферативны е з аболевания у собак Многопрофильная Ветеринарная Клиника Тамошкин Д. А. Казакова С. Н.

ОПУХОЛИ КРОВИ (ГЕМОБЛАСТОЗЫ) доц. П.Р. Сельский доц. П.Р. Сельский.

Неходжкинские лимфомы представляют собой группу злокачественных опухолей иммунной системы. (Включают в себя более 30 родственных заболеваний) Термин «лимфосаркома»

* Выполнила: * Миронова В.Г. * гр.504. * Хронический лейкоз – форма рака крови, которая развивается медленно, иногда в течение лет, и наблюдается.

Тема 12. Гемобластозы 1-Гемобластозы- классификация, общая клинико-морфологическая характеристика, 2-Лейкозы-определение виды по изменениям в периферической.

Острый инфаркт на фоне хронического лимфолейкоза.

Спленомегалия может быть: первичной, возникающей непосредственно при заболеваниях селезенки: наблюдается при опухолях (спленоме, гемангиоме), абсцессах,

Кафедра патофизиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Доцент Манасова З.Ш.

Хронические лейкозы Хронический лейкоз – форма рака крови, которая развивается медленно, иногда в течение лет, и наблюдается чаще у пациентов пожилого.

Клиническая фармакология СЕГОДНЯ А.И. Воробьев А.М. Кременецкая.

Случай из практики ЧЕН (Чуканов Евгений) Луганск Radiographia Fest Логойск 2012.

Гемобластозы Гемобластозы представляют собой опухолевые заболевания системы крови Гемобластозы представляют собой опухолевые заболевания системы крови.

Гемобластозы, лейкемоидные реакции. Лекцию читает Караогланова Татьяна Эдуардовна доцент кафедры патофизиологии.

Нормальные лимфоциты выполняют в организме функцию иммунной защиты и делятся на два типа: В-клетки, отвечающие за гуморальный иммунитет, т.е. обеспечивают.

Диагностика редких вариантов острых лейкозов методом проточной цитометрии Научный центр педиатрии и детской хирургии, г. Алматы.

Хронический лимфолейкоз. -индолентная лимфоидная опухоль В- клеточного происхождения, при которой происходит злокачественная пролиферация малых морфологически.

К.м.н., доцент кафедры ПВБ ОГМУ КОЛОМИЕЦ С.Н.. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Гемобластозы - опухолевые заболевания кроветворной ткани. Их подразделяют на две большие группы.

Парапротеинемические гемобластозы. По гисто- (цито-) генезу, характеру и направлению дифференцировки разрастающихся клеток: Среди острых лейкозов выделяют:

Еще похожие презентации в нашем архиве:

MyShared.ru - крупнейшая база готовых презентаций с возможностью предпросмотра. Загружай и скачивай презентации бесплатно!

Лекция на тему: Кафедра гистологии Карагандинского государственного медицинского университета Кроветворение.

Книга: Заболевания крови. Полный справочник

Навигация: Начало Оглавление Поиск по книге Другие книги - 0

Лимфопролиферативные опухоли

К лимфопролиферативным относится группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В– и Т‑лимфоцитов: острые лимфобластные лейкозы, все формы хронического лимфолейкоза, включая и волосатоклеточный лейкоз, который обычно описывается в качестве самостоятельной нозологической единицы; к лимфопролиферативным процессам следует отнести и внекостномозговые лимфоцитарные новообразования – лимфоцитомы и лимфосаркомы, и секретирующие иммуноглобулины лимфоцитарные и плазмоцитарные опухоли – парапротеинемические гемобластозы; а также кожные лимфоцитарные опухоли – болезнь Сезари, грибовидный микоз и В‑клеточные поражения кожи.

Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузным лимфоцитарным разрастанием в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.

Основные внешние признаки хронического лимфолейкоза – лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени – обусловлены разрастанием лимфоцитов.

Поскольку в опухолевый процесс при хроническом лимфолейкозе вовлекаются в разных случаях разные клоны лимфоцитов, строго говоря, нозологическая форма «хронический лимфолейкоз» должна состоять из множества заболеваний, хотя и обладающих рядом общих черт. Уже клеточный анализ хронического лимфолейкоза выявляет разнообразие клеточных вариантов: преобладание узкоплазменных или, напротив, широкоплазменных форм, клеток с ядрами более молодыми или грубо пикнотичными, с цитоплазмой выраженно базофильной или почти бесцветной.

Клоны лимфоцитов с аберрантным набором хромосом получены при Т‑формах с помощью действия на лимфоциты ФГА как митогена. При В‑лимфолейкозе, чтобы вызвать деление лимфоцитов, понадобилось воздействие поливалентных митогенов: вируса Эпштейна – Барр, липополисахарида из Е. coli . Кариологические данные доказывают не только клональность, но и мутационную природу хронического лимфолейкоза и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений в отдельных случаях.

Доказано, что большинство лейкемических В‑лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, вернее, тяжелую цепь иммуноглобулина. Моноклональность цитоплазматического иммуноглобулина доказывается легче, чем поверхностного. Обнаружение цитоплазматического иммуноглобулина в В‑лимфоцитах хронического лимфолейкоза подтверждает предположение о том, что эти лимфоциты представляют собой клетки одной из ранних ступеней дифференцировки В‑лимфоцита, и делает понятным малое содержание иммуноглобулинов на их поверхности.

Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной природы. Хотя хронический лимфолейкоз чаще происходит из клетки – предшественницы В‑лимфоцитов, при нем может повышаться содержание Т‑супрессоров в крови и селезенке. Повышенное содержание этих клеток, неопухолевых по природе, может вести к подавлению пролиферации клеток – предшественниц кроветворения, в частности БОЕ‑Э, гранулоцитарно‑макрофагальной клетки‑предшественницы – КОЕ‑ГМ, возможно, и общей клетки – предшественницы миелопоэза.

Другой генез цитопении при хроническом лимфолейкозе – аутоиммунный, связанный с образованием антител к кроветворным клеткам, к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Аутоиммунный характер разрушения эритроцитов при хроническом лимфолейкозе доказывается появлением положительной прямой пробы Кумбса, а само разрушение – ретикулоцитозом в крови, повышенным содержанием эритрокариоцитов в костном мозге, сокращением продолжительности жизни эритроцитов, билирубинемией. Если анемия не сопровождается ретикулоцитозом, а в костном мозге повышено содержание эритрокариоцитов и имеется непрямая билирубинемия, то можно предполагать внутрикостномозговой лизис эритрокариоцитов. Иммунная природа анемии доказывается в этих случаях положительной агрегатгемагглютинационной пробой.

Кроме того, цитолитический процесс может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально обладают киллерными свойствами.

Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз – 40–50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.

Лимфатические узлы постепенно увеличиваются, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.

Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80–90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти полном замещении костного мозга лимфоцитами. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови,в 1 мкл и более, анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно снижено.

Исследования костного мозга показывают увеличение содержания лимфоцитов в миелограмме – обычно более 30%, а также отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.

Строение лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Оно может меняться в течение болезни под влиянием вирусных инфекций. В отличие от других лейкозов преобладание в крови клеток с одним названием (в данном случае лимфоцитов) не означает преобладания лейкозных клеток, так как в циркуляции нередко одновременно находятся как В‑лимфоциты лейкозного клона, так и увеличенное число поликлональных Т‑лимфоцитов. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.

Характерный признак хронического лимфолейкоза – полуразрушенные ядра лимфоцитов – тени Гумнрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса.

В начале болезни пролимфоцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет.

На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина.

По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.

Стадии хронического лимфолейкоза . В начальной стадии процесса отмечается незначительное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30 × 10 3 – 50 × 10 3 в 1 мкл и, самое главное, на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к заметному его увеличению. В данной стадии больные остаются под наблюдением гематолога, а цитостатическая терапия не проводится. Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопениями. Эта стадия требует активной терапии. К терминальной стадии относят случаи злокачественной трансформации хронического лимфолейкоза.

Диагностика хронического лимфолейкоза нетрудна. Критерии следующие: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии в трепанате костного мозга. Увеличение лимфатических узлов и селезенки – необязательный признак хронического лимфолейкоза, но при вовлечении в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Гумпрехта в мазке крови.

Хронический лимфолейкоз приходится дифференцировать с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом – лимфоцитомой. От лимфоцитомы его отличает преимущественная локализация лимфатической пролиферации в костном мозге, диффузный ее характер в этом органе, как и в других, вовлеченных в процесс, подтверждаемый при гистологическом исследовании.

Могут быть снижены все 3 обычно исследуемых иммуноглобулина (A, G и М) или некоторые из них. При секретирующих лимфопролиферативных процессах наряду с увеличением моноклонального иммуноглобулина обычно снижается уровень нормальных иммуноглобулинов. В сомнительных диагностических ситуациях, при невысоком лимфоцитозе, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов может служить аргументом в пользу лимфопролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина при нормальном уровне γ‑глобулинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови. Гипогаммаглобулинемия не связана с длительностью болезни и выраженностью лимфоцитоза. Она может быть обусловлена нарушением взаимодействия Т– и В‑лимфоцитов, повышенным содержанием Т‑супрессоров, неспособностью лейкозных В‑лимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Т‑лимфоцитами.

Повышенная чувствительность к инфекции больных хроническим лимфолейкозом является одним из важнейших факторов, приводящих к летальному исходу. Причины такой восприимчивости не совсем ясны и, по‑видимому, их несколько. По данным Э. Г. Брагиной, склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипогаммаглобулинемии, она может быть и при нормальном уровне γ‑глобулинов в сыворотке. Частые инфекционные осложнения не всегда параллельны росту лейкоцитоза.

Частоте воспаления легких, особенно при хроническом лимфолейкозе, способствуют лимфатическая инфильтрация самой легочной ткани, увеличение лимфатических фолликулов бронхиального дерева, ведущие к спадению всего или части легкого, нарушению вентиляции легких и дренирующей функции бронхов. Обычно с течением болезни эти явления нарастают. Частыми осложнениями бывают воспалительные процессы в клетчатке, вызываемые стафилококком или грам‑отрицательными бактериями.

Вместе с тем повышенная восприимчивость к инфекции, которую определяют термином «инфекциозность», в начальной стадии процесса, по‑видимому, связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т– и В‑лимфоцитов. Повторению и затяжному течению инфекций могут способствовать недостаточные курсы антибиотикотерапии. В специализированных гематологических и онкологических стационарах, где скапливаются больные с выраженной иммунодепрессией и появляются новые патогенные штаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии».

Чаще больные страдают опоясывающим лишаем (herpes zoster ). Он может быть как типичным, так и генерализованным, вызывая полное поражение кожи, при этом локальное сегментарное высыпание пузырьков быстро становится сливным. Герпетические высыпания могут захватить и слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов. Такое же поражение бывает при простом герпесе (herpes simplex ), ветряной оспе.

У больных хроническим лимфолейкозом нередко возникает выраженная инфильтрация на месте укусов комаров; при множественных укусах возможна тяжелая интоксикация.

Иммунокомплексные осложнения хронического лимфолейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний встречаются нечасто. Они могут выражаться синдромом Шенлейна – Геноха, полиневритом.

При хроническом лимфолейкозе нередко бывает инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством «заложенности», шумом в ушах. Как и при других лейкозах, возможно развитие нейролейкемии; как правило, это терминальное обострение, когда мозговые оболочки инфильтрируются молодыми лимфоидными клетками. Клиническая картина нейролейкемии не отличается от таковой при остром лейкозе; в мозговых оболочках процесс удавалось ликвидировать интралюмбальным введением цитозара с метотрексатом. Одновременно с инфильтрацией мозговых оболочек может возникать инфильтрация вещества мозга, для лечения которой необходимо облучение. Корешковый синдром, вызванный лимфатической инфильтрацией корешков, обычно встречается в терминальной стадии болезни.

Одно из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза – экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара– или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулезный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. При плеврите инфекционного происхождения в экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов. При инфильтрации плевры, сдавлении и разрыве лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но если жидкость поступает из протока, то она будет содержать большое количество жира (хилезная жидкость).

Активное лечение должно быть своевременным, так как вынужденные повторные удаления плеврального экссудата довольно быстро приводят к истощению, гипоальбуминемическим отекам. При разрыве грудного протока показано оперативное восстановление его целостности.

Больные умирают, главным образом, в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, нарастающим истощением, кровотечениями, анемией, саркомным ростом.

Как правило, при хроническом лимфолейкозе долго нет качественного изменения в поведении опухолевых клеток. Признаков прогрессии с выходом патологических клеток из‑под контроля цитостатических препаратов может не быть на протяжении всей болезни.

Если процесс все‑таки переходит в терминальную стадию, то она имеет те же признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков кроветворения, тотальное замещение костного мозга бластными клетками).

Переход хронического лимфолейкоза в терминальную стадию чаще сопровождается саркомным ростом в лимфатическом узле, чем бластным кризом. Такие лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии хронического лимфолейкоза. Нередко саркомный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы располагаются в подкожной клетчатке лица, туловища, конечностей, под слизистой оболочкой в полости рта, носа, а разрастающиеся в них сосуды придают им вид кровоизлияния; лишь плотность и выбухание такого «кровоизлияния» указывает на его природу.

В терминальной стадии, начало которой иногда установить невозможно, большие трудности представляет расшифровка внезапно появившегося повышения температуры. Она может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса; тогда следует применить достаточно мощную цитостатическую терапию. С такой же вероятностью при длительном хроническом лимфолейкозе возможно возникновение инфекции, прежде всего туберкулезной (туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда). В этих ситуациях определение причины повышения температуры занимает много времени, требует последовательного применения бактериостатических препаратов.

Одним из проявлений терминальной стадии болезни может стать тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Внезапное прекращение мочевыделения всегда должно наводить врача на такое предположение. Если все остальные причины поражения почек исключены, то следует провести облучение почек, которое быстро устраняет нарушенное мочевыделение.

Выздоровления от лимфолейкоза до последнего времени не наблюдалось. В отдельных случаях комплексная химиотерапия позволяла получить многолетние улучшения. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах – от нескольких месяцев до 2–3 десятилетий.

Формы хронического лимфолейкоза

Классификация хронического лимфолейкоза построена на основании морфологических и клинических признаков, включающих также ответ на лечение.

Выделяют следующие формы:

2) прогрессирующая (классическая);

4) спленомегалическая (увеличение селезенки);

6) хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом;

8) хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией;

9) волосатоклеточный лейкоз;

Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов. На первых этапах лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно. При инфекции бывает высокий 2–3 × 10 4 (20–30 тыс.) в 1 мкл лимфатический лейкоцитоз, исчезающий вместе с инфекционным осложнением. Очень медленное нарастание лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия. Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию. Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1–3 месяца. При описываемой форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать лечения, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, гистологического исследования лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов.

Прогрессирующая (классическая) форма хронического лимфолейкоза начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной.

Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов в первую очередь.

Опухолевая форма хронического лимфолейкоза . Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным, зачастую она на несколько сантиметров выступает из‑под реберного края.

В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный – 20% и более – процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20–40% лимфоцитов, хотя бывает и полное его поражение.

Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфосаркомы, с которой зачастую путают эту форму хронического лимфолейкоза.

Костномозговая форма хронического лимфолейкоза lymphadenia ossium . Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров. Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающей бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Раньше эта форма быстро приводила больных к смерти, продолжительность жизни редко превышала 2 года (14–26 мес.).

Введение в терапию этой формы болезни схемы ВАМП, а также дальнейшая ее модернизация позволила и добиваться улучшения и существенно удлинять жизнь больных.

Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, не представляет собой самостоятельной формы. Возможно как значительное увеличение лимфатических узлов, так и отсутствие лимфаденопатии, может быть очень высоким лимфатический лейкоцитоз, или болезнь протекает по опухолевому сублейкемическому варианту. Разрушение эритроцитов объясняется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и процента эритрокариоцитов в костном мозге, а иммунная форма – положительной прямой пробой Кумбса. Повышенное растворение тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, высоким или нормальным мегакариоцитозом в костном мозге.

Гораздо труднее определить повышенное растворение гранулоцитов, так как содержание их предшественников в костном мозге на фоне полной лимфатической пролиферации определить не удается. О повышенном распаде гранулоцитов с некоторой долей вероятности можно судить по их внезапному исчезновению из периферической крови.

В некоторых случаях хронический лимфолейкоз, протекающий с цитолизом, сопровождается выраженным повышением температуры. Парциальное исчезновение какого‑либо ростка в костном мозге позволяет предположить внутрикостномозговой цитолиз.

Пролимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза , как ее описывают в литературе (Волкова М. А.; Taylor et al ), отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу, конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Цитохимических особенностей у этих клеток нет. Иммунологическая характеристика выявляет то В‑, то Т‑клеточную природу лимфолейкоза, чаще первую. В отличие от В‑лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М– или D‑типа.

Клиническими особенностями данной формы являются быстрое развитие, значительное увеличение селезенки и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов.

Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией , характеризуется обычной клинической картиной одной из перечисленных ранее форм процесса, но сопровождается моноклональной М– или G‑гаммапатией.

Волосатоклеточная форма . Название формы происходит от структурных особенностей представляющих ее лимфоцитов. Эти клетки имеют «моложавое» ядро: гомогенное, иногда напоминающее структурное ядро бластов, иногда остатки нуклеол, нередко имеющее неправильную форму и нечеткие контуры. Цитоплазма клеток разнообразна: может быть широкой и иметь фестончатый край, бывает обрывчатой, не окружающей клетку по всему периметру, может иметь ростки, напоминающие волоски или ворсинки. В отдельных случаях цитоплазма лимфоцитов при данной форме хронического лимфолейкоза базофильная, чаще серовато‑голубая. Зернистости в цитоплазме нет. Особенности структуры лимфоцитов, заставляющие заподозрить волосатоклеточную форму хронического лимфолейкоза, видны в световом микроскопе, но более детально – в фазово‑контрастном микроскопе и при электронной микроскопии.

Диагностическим тестом, подтверждающим диагноз волосатоклеточного лейкоза, является цитохимическая характеристика лейкозных клеток.

Известно, что лимфоциты при данной форме лейкоза обладают некоторой способностью к поглощению частиц латекса. Эти особенности клеток волосатоклеточного лейкоза делают понятными длительные сомнения в их лимфатической природе.

Иммунологические методы показали, что в большинстве случаев это В‑клеточная форма хронического лимфолейкоза, хотя описаны случаи волосатоклеточного лейкоза Т‑лимфоцитарной природы. Исходные нормальные лимфоциты, из которых произошел волосатоклеточный лейкоз, пока неизвестны.

Клиническая картина волосатоклеточного лейкоза довольно характерна: цитопения от умеренной до выраженной, увеличение селезенки, нормальные размеры периферических лимфатических узлов.

В трепанате костного мозга можно наблюдать интерстициальный рост лейкозных клеток, как правило, не образующих пролифератов и не полностью вытесняющих гемопоэтическую ткань и жир. Гистология селезенки свидетельствует о диффузном росте лейкозных лимфоцитов и в красной, и в белой пульпе, стирающих структуру этого органа.

Течение волосатоклеточного лейкоза различное. Он, как и другие формы хронического лимфолейкоза, может годами не обнаруживать признаков прогрессии. Наблюдаются гранулоцитопения, которая иногда приводит к смертельным инфекционным осложнениям, и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.

Т‑форма . Хронический лимфолейкоз, представленный Т‑лимфоцитами, встречается приблизительно в 5% случаев. Лейкемическая инфильтрация при данной форме лейкоза в отличие от болезни Сезари поражает, как правило, глубокие слои дермы и кожную клетчатку. Болезнь начинается у лиц старше 25 лет.

Картина крови включает лейкоцитоз разной выраженности, нейтропению, анемию. Лейкемические лимфоциты имеют большие круглые, бобовидные, полиморфные уродливые ядра, грубый, нередко скрученный, хроматин, в цитоплазме могут быть видны азурофильные гранулы, более крупные, чем гранулы обычных лимфоцитов. Размер клеток различный.

Цитохимически в этих клетках может выявляться высокая активность кислой фосфатазы (лизосомальной природы), α‑нафтилацетат‑эстеразы, расположенных в цитоплазме локально. Иммунологически лимфоциты, составляющие субстрат данной формы лейкоза, как показывает изучение маркеров их поверхности с помощью моноклональных антител, могут быть Т‑хелперами в одних случаях, Т‑супрессорами – в других и хелперами и супрессорами – в третьих.

Наряду с этой быстро прогрессирующей Т‑клеточной формой лейкоза описана благоприятная форма с большими зернистыми Т‑лимфоцитами.

Лечение (общие принципы)

Показаниями к терапии хронического лимфолейкоза являются ухудшение общего состояния, появление цитопении, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, возникновение лейкемической инфильтрации нервных стволов и некроветворных органов, приводящее к болевому синдрому или расстройству функции; неуклонное нарастание уровня лейкоцитов. При первичной резистентности к хлорбутину повторно его не назначают. Доза хлорбутина для поддерживающей терапии составляет 10–15 мг 1–2 раза в неделю.

Циклофосфан назначают при хроническом лимфолейкозе, резистентном к хлорбутину, а также нарастании лейкоцитоза, значительном увеличении лимфатических узлов или селезенки и тенденции к тромбоцитопении. Доза циклофосфана – 2 мг/кг в день. Может быть эффективным прерывистое лечение большими дозами – 600 мг/м 2 1 раз в неделю. Эффект циклофосфана нестабилен, препарат подавляет иммуногенез, поэтому его не следует применять длительно.

Стероидные гормоны в лечении хронического лимфолейкоза занимают особое место: они приводят к быстрому уменьшению лимфатических узлов, снятию интоксикации, нормализации температуры, улучшению самочувствия, но нет ничего опаснее назначения преднизолона для лечения этих больных.

Изолированная терапия преднизолоном или его присоединение в качестве постоянного препарата к другой прерывистой цитостатической терапии или лейкаферезу смертельно опасно очень частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями, с одной стороны, и весьма неэффективно в онкологическом плане – с другой. Уменьшение лимфатических узлов сопровождается ростом лейкоцитоза, нормализация температуры и исчезновение других признаков интоксикации наблюдаются лишь при постоянном приеме преднизолона, возобновляются с еще большей силой сразу же после его отмены.

Из‑за синдрома отмены, своеобразного при лимфопролиферативных зрелоклеточных опухолях, даже после применения цитостатических программ, куда входит преднизолон (СОР, VAMP), приходится начинать снижение его дозы до конца программного лечения и продолжать применение, уменьшая дозу, несколько дней после окончания программы.

При хроническом лимфолейкозе одним из эффективных средств лечения является лучевая терапия. При нарастании периферических лимфатических узлов брюшной полости в условиях цитопении или при высоком уровне лейкоцитов и тромбоцитопении, значительных размерах селезенки, лейкемической инфильтрации в области нервных стволов или деструктивном процессе в костной ткани локальная лучевая терапия становится необходимой.

При локальном облучении разовая доза составляет 1,5–2 Гр. Суммарная доза на очаг определяется местом его локализации. Селезенку, как правило, облучают в суммарной дозе – 6–9 Гр, так как большие дозы могут привести к глубокой цитопении, в связи с чем требуется постоянный контроль периферической крови в процессе лечения. Облучение селезенки ведет к уменьшению не только этого органа, но нередко шейных и подмышечных лимфатических узлов. При деструкции позвонка локальная суммарная доза облучения составляет 25 Гр. Локальная лучевая терапия нередко дает стойкий эффект: в зоне облучения, как правило, лимфатическая инфильтрация не обостряется.

Фракционированное полное облучение при хроническом лимфолейкозе в 1950‑х годах с успехом применялось Osgood (1951, 1955). Этот метод лучевой терапии может быть эффективен там, где затруднено применение химиотерапии или она оказалась неэффективной.

В комплексе лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе стали широко использовать удаление селезенки. Развитие глубоких цитопений, не вызванных цитостатиками, требует назначения глюкокортикостероидных гормонов. Если месячный курс гормонов не дал стойкого эффекта и вслед за их отменой вновь стала нарастать цитопения, то необходимо произвести удаление селезенки.

Другим важным показанием к удалению селезенки служат размеры селезенки. Если при лимфоцитоме селезенки сама диагностика опухоли является основанием для спленэктомии, то при хроническом лимфолейкозе со спленомегалией вопрос об операции решается не столь однозначно. При хроническом лимфолейкозе после операции может наступить довольно быстрое увеличение печени в результате прогрессирующей лимфоцитарной пролиферации в ней.

Также показаниями к удалению селезенки при хроническом лимфолейкозе служат быстрый рост селезенки, не контролируемый цитостатиками, появление инфарктов селезенки, упорной боли в левом подреберье, очень большие размеры органа с неконтролируемостью процесса медикаментозными средствами (нарастание лейкоцитоза, обострение инфекций, начинающееся истощение, сопутствующее увеличение печени, упорное неинфекционное повышение температуры).

Лейкоферез применяется в случаях выраженного лейкоцитоза, при которых цитостатическая терапия обычными дозами препаратов оказывается неэффективной; лейкоферез обычно эффективен при тромбоцитопении и агранулоцитозе на фоне высокого лейкоцитоза.

Плазмоферез при хроническом лимфолейкозе применяется в случаях синдрома повышенной вязкости, развивающегося при секретирующих формах болезни (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз с моноклональной секрецией иммуноглобулина G); длительный плазмаферез показан при полиневрите, осложняющем лимфатическую пролиферацию.

Лечение отдельных форм

При доброкачественной форме хронического лимфолейкоза лечение цитостатиками долго не начинают. Показанием к цитостатической терапии является нарастание субъективных неприятных ощущений (слабость, потливость) с ростом числа лейкоцитов; как правило, оно уже достигает 50 × 10 3 в 1 мкл. В этом случае начинают терапию хлорбутином (лейкераном) в суточной дозе 5–10 мг под контролем крови, стремясь не переходить в снижении лейкоцитоза порог 2 × 10 4 – 3 × 10 4 в 1 мкл. Лечение имеет цель добиться не улучшения, а только клинической компенсации; оно проводится амбулаторно, и обычно при этом больные трудоспособны.

При прогрессирующей форме наиболее целесообразным принципом лечения многие годы был первично сдерживающий подход, суть которого сводится к ограничению лейкемического процесса постоянными умеренными дозами цитостатических препаратов уже на ранних его этапах, когда лейкоцитоз еще не достигает очень высоких цифр. Используют следующие программы.

Хлорбутин в дозе 5–10 мг/сут или циклофосфан в дозе 200 мг/сут (при преимущественном росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфаденопатии обычно предпочитают хлорбутин, при выраженной лимфаденопатии на фоне медленно растущего и не очень высокого лейкоцитоза чаще назначают циклофосфан). Цель цитостатической терапии – достижение соматической компенсации при гематологической стабильности на фоне невысокого, желательно менее 50 × 10 3 в 1 мкл, лейкоцитоза в крови.

Программа М‑2 (Kempin et al ): в 1‑й день курса вводят внутривенно 2 мг винкристина, 600–800 мг циклофосфана (10 мг/кг), BCNU из расчета 0,5 мг/кг; остальные препараты дают внутрь – мелфалан (алкеран) по 0,25 мг/кг (или сарколизин по 0,3 мг/кг) 1 раз в день в течение 4 дней подряд, преднизолон в дозе 1 мг/(кг/сут) в течение 7 дней, половина этой дозы следующие 7 дней и четверть первоначальной дозы в течение 15–35 дней лечения. По данным авторов, разработанная ими программа лечения позволяет получать ремиссию в 17% случаев со средним сроком жизни больного более 7 лет. Прекращение лечения приводило к рецидиву.

Лечение опухолевой формы хронического лимфолейкоза также оказалось более успешным при использовании программ интенсивной полихимиотерапии – СОР, CHOP, М‑2 (BCNU, циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон). При использовании программы М‑2 описаны ремиссии (Kempin et al ), которые сохраняются лишь при продолжении лечения. Первые 2 программы сравнительно редко приводят к ремиссии, но позволяют добиться существенного сокращения лимфатических узлов, что особенно важно для конгломератов в брюшной полости. Для поддерживания достигнутого улучшения можно использовать монотерапию – прерывистые курсы циклофосфана.

Многократные повторения курсов СОР и CHOP довольно трудны для больных хроническим лимфолейкозом, так как отмена преднизолона в этих курсах часто приводит к внезапным подъемам температуры до 37,5°С, резкому ухудшению общего состояния, потливости, слабости, значительному учащению инфекций. Проводя эти курсы, приходится начинать уменьшение дозы преднизолона еще на 9–10‑м дне лечения, затягивая его отмену на 3–6 дней после окончания курса.

После достижения стабильного улучшения с помощью курсов СОР или CHOP (обычно проводится 6 курсов) через 2 недели назначается прерывистая терапия циклофосфаном: 200 мг циклофосфана внутрь ежедневно или через день в течение соответственно 5 или 10 дней (суммарная доза препарата 1000 мг), перерыв между курсами 10–12 дней. При снижении уровня тромбоцитов – менее 1,5 × 10 3 в 1 мкл, или лейкоцитов – менее 4–5 × 10 3 в 1 мкл, перерывы между курсами циклофосфана удлиняются до улучшения или нормализации этих показателей.

Продолжительность прерывистой терапии циклофосфаном непредсказуема: ее проводят, добиваясь стабильного компенсированного состояния больных.

В качестве самостоятельной программы лечения опухолевой формы болезни используется фракционное тотальное облучение по 0,03–0,06–0,12 Гр на сеанс ежедневно, суммарная доза – 0,5–1,2 Гр (Johnson, Rubin et al ). Эта терапия может быть опасной при уровне лейкоцитов ниже 2 × 10 3 в 1 мкл.

При малой эффективности полихимиотерапевтических программ используется локальная лучевая терапия на область увеличенных лимфатических узлов и селезенки. Обычно первой облучается селезенка (при резком увеличении миндалин первыми облучаются они), дальнейшая программа облучения планируется в зависимости от уменьшения периферических узлов и лейкоцитоза после облучения селезенки.

В лечении спленомегалической формы достаточно часто используют в качестве первого этапа удаление селезенки, что нередко приводит к многолетней соматической компенсации больных при гематологической стабильности без дополнительного лечения. Проявление субъективных нарушений (потливость, слабость, снижение трудоспособности), нарастание лейкоцитоза, прогрессирующее увеличение печени после операции требуют назначения цитостатической терапии в соответствии с клинической и гематологической картиной развивающейся болезни.

Лечение костномозговой формы хронического лимфолейкоза (lymphadenia ossium ) осуществляется с помощью программы VAMP: 8 дней лечения и 9 дней перерыва. Лечение по этой программе назначается в полной дозе, несмотря на исходно низкие цифры лейкоцитов и тромбоцитов. Проводится не менее 8–10 курсов, хотя через 3–4 курса картина крови и костного мозга обычно уже показывает полное улучшение.

Программы лечения цитолитического процесса при лимфолейкозе практически всегда начинаются с назначения преднизолона в дозе 60–80–100 мг/сут до стойкого купирования цитолиза. Если в течение месяца терапии преднизолоном высокий цитолиз не будет остановлен, то следует отказаться от стероидной терапии и произвести спленэктомию.

Цитолитический процесс, развившийся при высоком лейкоцитозе, нередко удается купировать лейкоферезом. Обычно производят 5–7 лейкоферезов, прежде чем будет положительный эффект. Лейкоферез оказался наиболее эффективным при тромбоцитолитическом процессе. Риск удаления одновременно с лейкоцитами и какого‑то количества тромбоцитов, содержание которых в крови и без того низко, невелик: обычно уже после первого лейкофереза уменьшается кровоточивость, хотя прироста тромбоцитов еще нет.

После прекращения цитолитического процесса проводится терапия соответственно форме хронического лимфолейкоза. В случае рецидива цитолиза на фоне умеренной лимфаденопатии целесообразно использовать схему VAMP.

В некоторых случаях хронический лимфолейкоз с цитолизом сопровождается выраженным повышением температуры, однако она сама по себе не становится основанием для изменения обычной программы лечения. Природа этого повышения температуры неизвестна.

Парциальное исчезновение какого‑либо ростка в костном мозге позволяет предполагать внутрикостномозговой цитолиз, вероятно, обусловленный антителами к клеткам костного мозга или цитотоксическим влиянием самих лимфоцитов. Лечение этого синдрома проводится так же, как и явного периферического цитолиза.

Терапия, обычно применяемая при хроническом лимфолейкозе, как правило, неэффективна при пролимфоцитарной форме. В отличие от спленомегалической формы хронического лимфолейкоза не дают эффекта облучение и удаление селезенки. Более эффективной может быть комбинация цитозара с рубомицином.

Хронический лимфолейкоз с продукцией парапротеина лечится по тем же принципам, что и остальные формы болезни, описанные выше, но не связанные с секрецией иммуноглобулина. Поскольку секретирующая форма болезни может протекать и как доброкачественная, и как прогрессирующая, опухолевая, костномозговая, спленомегалическая, ее лечат по тем же цитостатическим программам, что и соответствующие формы. Важным дополнением к цитостатической терапии является плазмаферез, назначаемый при синдроме повышенной вязкости.

Наиболее эффективным средством лечения волосатоклеточной формы является спленэктомия. Эффективна длительная терапия хлорбутином в небольших дозах – 2–4 мг в день. Нормализация состава крови при такой терапии наступает через 6–10 месяцев от начала лечения. Применяют также дезоксикоформицин (ингибитор аденозиндезаминазы, высокоактивной в Т‑клетках), комбинацию малых доз винбластина и хлорбутина, интерферон.

Миелопролиферативные опухолиПарапротеинемические гемобластозы

Обновление статических данных: 03:31:38, 06.02.18

В теле человека имеются не только кровеносные, но и так называемые "белые" сосуды. Известны они были довольно давно, а в середине 18 столетия знания о лимфатической системе стали более обширными. К сожалению, нередко встречаются а возникнуть они могут в любом органе.

Лимфатическая система

Она выполняет в функционировании человека довольно важную роль: благодаря лимфатической системе происходит транспортировка полезных веществ, удаляется лишняя межтканевая жидкость. Еще одна немаловажная способность - это обеспечение иммунитета. Жидкость, которая выполняет данные задания, называется лимфой. Она имеет прозрачный цвет, в составе преобладают лимфоциты. Самой небольшой структурной единицей системы являются капилляры. Они переходят в сосуды, которые бывают как внутриорганными, так и внеорганными. Их строение включает и клапаны, что предотвращают обратный ток жидкости. Самые большие имеют название коллекторы. Именно в них накапливается жидкость от внутренних органов и других больших Еще одна составляющая, которую имеет лимфатическая система (фото расположено внизу), - узлы. Это круглые образования, которые имеют разный диаметр (от полумиллиметра до 5 сантиметров). Расположены они группами на пути сосудов. Основная функция - фильтрация лимфы. Именно здесь она очищается от вредных микроорганизмов.

Лимфатические органы

Частью лимфатической системы человека являются также и следующие органы: миндалины, селезенка, костный мозг. Лимфоциты, которые формируются в тимусе, имеют название Т-клетки. Их особенностью является непрерывная циркуляция между лимфой и кровью. Частицы, которые образовываются в костном мозге, называются В-клетками. Оба типа после созревания разносятся по организму. В-клетки остаются в лимфоидных органах. На этом их миграция прекращается. В брюшной полости размещается еще один крупный орган, который является неотъемлемой частью лимфатической системы, - это селезенка. Состоит она из двух частей, одна из них (белая пульпа) генерирует антитела.

Даная группа болезней в своей основе имеет разрастание лимфоцитов. Если изменения происходят в костном мозге, то используется термин «лейкоз». системы, которые возникают в ткани за пределами костного мозга, именуются лимфомами. Согласно статистике, наиболее часто такие заболевания возникают у пациентов старшего возраста. У мужчин такой диагноз встречается в большей степени, нежели у женщин. Для данной болезни характерен очаг клеток, который со временем начинает разрастаться. Выделяют низкую, среднюю и высокую степень, что характеризует злокачественность процесса.

Возможные причины возникновения

Среди причин, способных вызвать лимфоприлиферативные заболевания, выделяют определенную группу вирусов. Также не последнюю роль играет и фактор наследственности. Заболевания кожи, которые длятся значительное время (например, псориаз) могут спровоцировать рост злокачественных новообразований. Ну и, конечно, существенно влияет на данный процесс излучение. Радиация, некоторые аллергены, токсические вещества активизируют процесс разрастания клеток.

Лимфомы. Диагностика

Одна из разновидностей злокачественных новообразований лимфатической системы - это лимфома. Симптомы на начальных стадиях могут быть не сильно выражены.

Наблюдается увеличение которые не являются болезненными. Еще один яркий признак - усталость, причем в довольно большой степени. Пациент может жаловаться на повышенную потливость в ночное время, значительную и резкую потерю массы тела. Возможен также и зуд, Температура тела иногда повышается, особенно по вечерам. Насторожить такие симптомы должны тогда, если они не исчезают спустя несколько недель. Для эффективного лечения очень важно определить тип лимфомы. При диагностике учитывают место расположения, внешний вид опухоли, вид белка, что находится на ее поверхности. Специалист назначает полное медицинское исследование, анализ крови на раковые клетки, проводится диагностика внутренних органов. Для большей информативности необходима биопсия. Под микроскопом пораженные клетки имеют специфический вид.

Лечение лимфомы

Методы лечения данного заболевания следующие. Для уничтожения новообразования используют химиотерапию или радиотерапию (с помощью рентгеновских лучей). Используется комбинация препаратов, они распространяются в организме и могут уничтожить также и те клетки, которые не удалось диагностировать. После проведения химиотерапии поражается и костный мозг, поэтому может понадобиться его пересадка. Осуществляют ее как из материала донора, так и непосредственно из собственного костного мозга пациента (предварительно его извлекают до начала процедур). Лимфопролиферативные заболевания поддаются и биологической терапии, но она носит преимущественно экспериментальный характер. Базируется на применении веществ, что синтезируются из клеток пациента. Для достижения хорошего результата необходимо тщательно следовать указаниям лечащего врача, вовремя принимать препараты, уделить должное внимание питанию.

Лейкоз. Клиническая картина

Заболевание характеризуется изменением кроветворных клеток, при котором происходит замещение здоровых элементов костного мозга на пораженные. В крови значительно повышается уровень лимфоцитов. В зависимости от того, какие клетки были перерождены, выделяют болезнь лимфолейкоз (изменения лимфоцитов), миелолейкоз (поражены миелоциты). Определить вид болезни можно под микроскопом и по анализу белка. Лимфопролиферативное заболевание (что это такое, было описано выше) имеет в данном случае две формы протекания: хроническую и острую. Последняя проходит довольно тяжело. В этом случае необходимо незамедлительное лечение, так как клетки незрелые и не способны выполнять свои функции. Хроническая форма может длиться немало лет.

У людей старшего возраста нередко диагностируют хронический лимфолейкоз. Болезнь протекает довольно медленно, и только на поздних стадиях наблюдаются нарушения в процессе образования крови. К симптомам можно отнести увеличение лимфоузлов и селезенки, частые инфекционные заболевания, потерю веса, потливость. Нередко такие лимфопролиферативные заболевания обнаруживают случайно.

Выделяют три стадии болезни: А, В, С. При первой поражается 1-2 при второй - 3 или больше, но отсутствует анемия и тромбоцитопения. При третьей наблюдаются данные состояния. На ранних стадиях специалисты не рекомендуют проводить терапию, так как человек сохраняет привычный для него образ жизни. При этом важно соблюдать режим дня, врач может дать советы относительно питания. Проводится общеукрепляющая терапия. Лечение хронического лимфолейкоза необходимо начинать при обнаружении признаков прогрессирования. Оно включает химиотерапию, лучевой способ лечения, пересадку стволовых клеток. При быстром росте органа может понадобиться удаление селезенки.

Лимфопролиферативные заболевания по месту первичного возникновения делятся на две большие группы: хронические лимфоидные лейкозы и злокачественные неходжкинские лимфомы, которые первоначально имеют внекостномозговую локализацию (лимфатические узлы, селезенка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка и др.), что отличает их от лейкозов. Рост опухоли может сопровождаться инфильтрацией костного мозга и лейкемизацией. В соответствии с критериями, предложенными ВОЗ, при верификации диагноза обязательным является установление линейной принадлежности опухолевых лимфоидных клеток (Т- или В-клеток) и степени их дифференцировки (предшественники или зрелые клетки).

Диагностика лимфопролиферативных заболеваний включает:
выявление морфологического субстрата опухоли:
определение иммунофенотипа опухолевых клеток (иммуногистохимией, проточной цитофлюориметрией):
установление степени распространенности опухоли (стадии заболевания);
выявление молекулярно-генетических изменений.

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ КЛЕТОК-ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ
В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома
В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников) - опухоли, морфологическим субстратом которых являются лимфобласты.

Диагностику лимфом из клеток-предшественников следует осуществлять только с учетом данных иммунофенотипирования. Неопухолевый аналог находится в костном мозге на антигеннезависимой стадии дифференцировки.

Заболевание встречается у взрослых относительно редко (около 10%), однако у детей составляет до 40% всех случаев неходжкинских злокачественных лимфом. Характерно агрессивное течение с вовлечением в процесс центральной нервной системы, лимфатических узлов, печени, селезенки, яичек, кожи, мягких тканей. У большинства пациентов имеется большая опухоль в средостении с вовлечением тимуса. Частыми симптомами являются артралгии, боли в костях. Костный мозг поражается у половины первичных больных и у большинства при прогрессировании заболевания.

В периферической крови отмечаются анемия, и/или тромбоцитопения, и/или нейтропения. Количество лейкоцитов может быть нормальным, пониженным или повышенным.

В костном мозге или других тканях имеет место диффузный характер опухолевого роста. Морфология лимфобластов варьирует от микроформ со скудной цитоплазмой, конденсированным ядром и неотчетливой нуклеолой до макроформ с дисперсным распределением хроматина, отчетливыми ядрышками, цитоплазмой различных оттенков базофилии, нередко вакуолизированной. В редких случаях она содержит азурофильные гранулы, что может сочетаться с цитогенетической аномалией - транслокацией t(9;22). Описана морфология лимфобластов в форме «ручного зеркала». Форма ядер варьирует от округлой до неправильной, скрученной, складчатой. Число митозов может быть различным, значимое их количество не является абсолютным признаком опухолевого процесса. Морфология В- и Т-лимфобластов часто сходна и не может использоваться для их дифференциации.

Цитохимия: лимфобласты не содержат миелопероксидазe, липиды; PAS-положительное вещество распределяется в виде мелких, пылевидных гранул по периферии цитоплазмы или вокруг ядра, может локализоваться блоками или несколькими крупными гранулами в небольшом проценте клеток.

В лимфобластах отмечается активность кислой фосфатазы разной степени выраженности.

Иммунофенотип: лимфобласты экспрессируют TdT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза - маркер ранних клеток-предшественников), HLA-DR, CD19, цитоплазматический CD79a. В большинстве случаев имеются CD10, CD24, экспрессия CD20, CD22 вариабельна, a CD45 может отсутствовать.

Цитогенетика: зарегистрировано множество хромосомных аномалий, однако патогномоничных для данного заболевания молекулярно-генетических изменений не выявлено.

Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома
Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома - опухоли, морфологическим субстратом которых являются лимфобласты. Неопухолевые аналоги находятся в тимусе на антигеннезависимой стадии дифференцировки. Острый лимфобластный лейкоз составляет 15% всех детских острых лимфобластных лейкозов. Особенностью клинической картины являются частое вовлечение в опухолевый процесс средостения, серозных оболочек, появление выпота в превральной полости. Другие места локализации опухоли - кожа, лимфатические узлы, печень, селезенка, лимфатическое кольцо Вальдейера, центральная нервная система, яички. Острый лимфобластный лейкоз часто сопровождается гиперлейкоцитозом и большой опухолевой массой.

Цитохимия: Т-лимфобласты проявляют активность кислотной фосфотазы в виде фокального пятна.

Иммунофенотип: лимфобласты экспрессируют TdT, CDla, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8. Может наблюдаться ко-экспрессия CD4 и CD8, экспрессия CD10. В зависимости от того, на какой стадии дифференцировки в тимусе произошла онкогенная трансформация, лимфобласты могут иметь те или иные антигены [на ранней стадии - цитоплазматический CD3, CD2, CD7, несколько позже - CDIa, CD5 (кортикальные тимоциты), на последней стадии - мембранный CD3]. 

Цитогенетика: отмечаются многочисленные транслокации, затрагивающие гены Т-клеточного рецептора.

В-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ ЗРЕЛЫХ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) В-КЛЕТОК
В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов
В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - опухоль лимфоидной ткани, характеризуемая поражением костного мозга и лимфатических узлов. За последние 10 лет накопилось достаточно фактов, указывающих на гетерогенность происхождения хронического лимфобластного лейкоза. В большинстве случаев опухолевая трансформация происходит на уровне наивных, или «девственных» (CD19+CD5+CD23+IgM+IgD+) (прегерминальных), В-лимфоцитов с последующим блоком в их дальнейшей дифференцировке и пролиферацией (размножением) клона опухолевых клеток. Не менее часто встречается хронический лимфобластный лейкоз с опухолевой трансформацией постгерминальных В-лимфоцитов (клеток памяти), о чем свидетельствуют обнаруживаемые соматические гипермутации генов вариабельного региона иммуноглобулинов. В соответствии с мутационным статусом вариабельного региона Ig выделены два варианта хронического лимфобластного лейкоза: с мутациями (IgVmut) и без мутаций вариабельного региона Ig (IgVmut). Группа больных с IgVmut характеризуется неблагоприятным прогнозом по сравнению с пациентами группы IgVmut. Мутационный статус генов вариабельного региона Ig может служить ориентировочным прогностическим маркером.

Хронический лимфобластный лейкоз - заболевание с нарушенным процессом апоптоза. Большинство опухолевых В-лимфоцитов являются покоящимися. Более 99% циркулирующих лим-фоцитов находится в С0-фазе клеточного цикла. Цитокины, секретируемые опухолевыми клетками, а также ИЛ-2, продуцируемый Т-лимфоцитами, способствуют пролиферации и выживанию клеток хронического лимфобластного лейкоза.

Хронический лимфобластный лейкоз составляет около 30% всех лейкозов. Заболеваемость - 3 на 100 000 населения, возраст - старше 55 лет. Заболевание выявляется случайно. При прогрессировании опухоли наиболее частыми клиническими симптомами являются лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, бактериальные и вирусные инфекции. Течение хронического лимфобластного лейкоза часто осложняется аутоиммунными заболеваниями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией), появлением вторичных опухолей.

Диагностические критерии хронического лимфобластного лейкоза:
абсолютный лимфоцитоз в периферической крови - более 5000 в 1 мкл;
пролимфоциты - менее 10%;
лимфоцитоз в костном мозге - более 30%;
иммунологический фенотип - CD19+CD23+CD5+.

В-клеточная клональность устанавливается обнаружением рестрикции легких цепей поверхностных иммуноглобулинов (к либо X).

Картина периферической крови при хроническом лимфобластном лейкозе обычно представлена нормальным или незначительно повышенным количеством лейкоцитов. Анемия и тромбоцитопения, как правило, отсутствуют. Основным гематологическим показателем при хроническом лимфобластном лейкозе является абсолютный лимфоцитоз. В лейкоцитарной формуле морфологически зрелые лимфоциты составляют от 45 до 95%, встречаются единичные пролимфоциты, имеет место относительная или абсолютная нейтропения. Лимфоциты периферической крови при хроническом лимфобластном лейкозе характеризуются небольшими размерами (7-10 мкм), округлым ядром, глыбчатым распределением хроматина, отсутствием нуклеол, узкой цитоплазмой базофильного цвета. Встречаются клетки цитолиза. В некоторых случаях хронического лимфобластного лейкоза наблюдаются клетки с морфологией атипичных лимфоцитов, но с характерным для этого заболевания иммунологическим фенотипом.

По мере прогрессирования опухолевого процесса нарастают лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз, нейтропения, наблюдается нормохромная анемия и/или тромбоцитопения. В лейкоцитарной формуле пролимфоциты составляют менее 10%, при просмотре препарата встречаются единичные лимфобласты. Прогрессия опухоли сопровождается увеличением количества пролимфоцитов. При хроническом лимфобластном лейкозе может наблюдаться аутоиммунная гемолитическая анемия, реже тромбоцитопения за счет образования аутоантител к эритроцитам или эритрокариоцитам, тромбоцитам.

В зависимости от стадии заболевания костный мозг может быть нормо- или гиперклеточным. Количество лимфоцитов в стернальном пунктате превышает 30%, морфология клеток аналогична периферической крови. Опухолевая инфильтрация может иметь очаговый, диффузный, интерстициальный или смешанный характер, что имеет прогностическое значение.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20 (слабая), CD22 (слабая), CD79a, CD23, CD43, CD5, отмечается слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса IgM или IgM+IgD (в ряде случаев не обнаруживают) с рестрикцией легких цепей (к либо К), вариабельно представлены активационные антигены CD38, CD25, CD71. В редких наблюдениях хронического лимфобластного лейкоза опухолевые клетки имеют фенотип CD19+CD5~CD23+, либо на них отсутствует экспрессия легких цепей иммуноглобулинов.

Экспрессия CD38 на более 20% CD19+CD5+ клетках ассоциируется с плохим прогнозом. В последние годы интенсивно исследуется экспрессия суррогатного маркера мутационного статуса вариабельных участков генов иммуноглобулинов - белка ZAP-70 (70-kD Zeta-Associated Protein). Показано, что экспрессия этого белка при варианте хронического лимфобластного лейкоза ассоциируется с плохим прогнозом.

Цитогенетика: приблизительно в 1/3 случаев обнаруживают дополнительную хромосому 12 (трисомию 12), что связывается с более агрессивным клиническим течением заболевания. У 25% больных определяются структурные нарушения в хромосоме 13. Средняя продолжительность жизни больных составляет 7 лет.

Хронический лимфолейкоз может трансформироваться в пролимфоцитарный лейкоз, синдром Рихтера (диффузную крупноклеточную лимфому), острый лейкоз (чаще острый лимфобластный лейкоз). Высок риск развития вторичных опухолей, в первую очередь рака кожи и кишечника.

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Редкое заболевание, составляющее около 1% лимфатических опухолей. Средний возраст больных - 70 лет. Чаще всего имеют место выраженная спленомегалия, незначительное увеличение периферических лимфатических узлов и быстрое нарастание лейкоцитоза.

Анемию и тромбоцитопению регистрируют у большинства больных, лейкоцитоз превышает 100х109/л, пролимфоциты составляют более 55%. Пролимфоциты - клетки среднего размера, диаметром 10-15 мкм, с округлым, реже неправильной формы ядром, умеренно конденсированным хроматином, чаще одной нуклеолой и относительно небольшой цитоплазмой базофильного или слабобазофильного цвета. В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация теми же клетками.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20, CD22, CD79a и b, FMC7; CD5 выявляется в У3 наблюдений, CD23 отсутствует, отмечается яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса M+/-D.

Цитогенетика: у больных В-пролимфоцитарным лейкозом наиболее частая хромосомная аномалия - 14q+, реже транслокация t(11;14), трисомия 12.

Волосатоклеточный лейкоз
Заболевание составляет 2% всех лимфоидных лейкозов, встречается в возрасте от 26 до 75 лет, в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Выделяют классическую и вариантную формы волосатоклеточного лейкоза. При классической (индолентной) форме волосатоклеточного лейкоза начало заболевания незаметное, 20% больных не имеют классических признаков в момент установления диагноза, однако чаще всего встречаются спленомегалия и панцитопения, значительно реже - гепатомегалия, лимфаденопатия.

Костный мозг нормо- или гиперклеточный с диффузной лимфоидной инфильтрацией, часто развивается фиброз, процент «волосатых» клеток значительно варьирует (8-60%). В периферической крови - панцитопения или двухростковая цитопения (лейкопения, анемия и/или тромбоцитопения) либо сублейкемический лейкоцитоз. В лейкограмме - абсолютный лимфоцитоз, нейтропения (агранулоцитоз), моноцитопения. Среди лимфоцитов обнаруживают «волосатые» клетки, доля которых составляет от 2 до 90% и более. Это клетки среднего размера, с округлым, овальным, почковидным ядром, гомогенной, сглаженной структурой хроматина; нуклеолы, как правило, отсутствуют или неотчетливые, цитоплазма обильная, светло-голубая, с отростками. Иногда в цитоплазме можно обнаружить вакуоли. «Волосатые» клетки характеризуются диффузно-гранулярной реакцией на кислую фосфатазу, не подавляемую тартратом натрия.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20, CD22, slg+ (M+/-D. G или A), CD79a, CD11c, CD25, CD103. Клетки не имеют на мембране CD5, CD10, CD23.

Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза характеризуется наличием в крови лейкоцитоза (более 50х109/л), отсутствием классических антигенов CD25 и CD 103. По морфологии «волосатые» клетки менее зрелые, содержат мелкие нуклеолы в ядре и напоминают пролимфоциты, а реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу (TRAP) отрицательная. Больные плохо поддаются стандартной терапии и имеют неблагоприятный прогноз.

Миеломная болезнь (множественная миелома)
Миеломная болезнь - В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся клональной пролиферацией в костном мозге, реже в экстрамедуллярных очагах, плазматических клеток, синтезирующих моноклональный иммуноглобулин (IgG, IgA, IgD, IgE) и/или легкие цепи (к, X). Заболеваемость миеломной болезнью (МБ) составляет 3,5 на 100 000 населения в год. Заболевание диагностируется в возрасте 40-70 лет. Среди этиологических факторов выделяют вирус герпеса 8-го типа. В патогенезе заболевания большую роль придают активирующему действию некоторых цитокинов, в частности ИЛ-6, который под-держивает пролиферацию плазматических клеток и предотвращает их апоптоз. Выживаемость и рост опухолевых клеток во многом зависят от стромального микроокружения костного мозга. Адгезия миеломных клеток к внеклеточному матриксу костного мозга с помощью адгезивных молекул локализует опухолевые клетки в костномозговом микроокружении. Синдекан-1 (CD138) регулирует рост и выживаемость опухолевых клеток, а его повышение в крови коррелирует с плохим прогнозом. Адгезия миеломных клеток через синдекан-1 к коллагену активирует матриксную металлопротеиназу-1, способствуя резорбции костей и инвазии опухоли. Кроме того, находясь в тесном физическом контакте со стромальным микроокружением костного мозга, миеломные клетки секретируют цитокины (TNF-a, TGF-p, VEGF), которые в дальнейшем стимулируют секрецию ИЛ-6 стромальными клетками костного мозга, способствуя остеолизу.

Для клинической картины характерны: остеодеструкция плоских костей, полинейропатии, миеломная нефропатия с развитием почечной недостаточности, реже гепатоспленомегалия, поражение лимфатических узлов, бактериальные и вирусные инфекции, геморрагический синдром, криоглобулинемия, амилоидоз. 

Выделяют различные клинические варианты - несекретирующую, дремлющую, индолентную миелому, плазмоклеточный лейкоз.

В костном мозге при миеломной болезни отмечается плазмоклеточная инфильтрация различной степени выраженности, характеризуемая анизоцитозом как клеток, так и их ядер, анаплазией и разной степенью зрелости (от плазмобластов, проплазмоцитов до зрелых плазматических клеток). В 10% наблюдений миеломной болезни субстрат опухоли представлен плазмобластами, при этом отмечается плохой прогноз заболевания. При миеломной болезни в костном мозге встречаются многоядерные, многодольчатые плазматические клетки. Преобладание незрелых плазматических клеток редко наблюдается при реактивном плазмоцитозе, что может служить морфологическим критерием опухолевого процесса. Цитоплазма клеток имеет хорошо развитую эндоплазматическую сеть, в которой могут конденсироваться или кристаллизоваться иммуноглобулины в виде включений: виноградной грозди (клеток Мотта), телец Рассела, кристаллов. Эти включения не являются патогномоничными только для миеломной болезни и могут быть обнаружены при реактивном плазмацитозе. Редко встречаются пламенеющие, Гоше-подобные клетки (тезауроциты). В цитоплазме могут наблюдаться вакуолизация, явление клазматоза (отшнуровка цитоплазмы), фагоцитоза. Описаны наблюдения миеломной болезни с явлением гемофагоцитоза в плазматических клетках. Другим важным диагностическим признаком миеломной болезни является обнаружение моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче, выявляемого у 99% больных. У большинства больных наблюдается снижение уровней нормальных иммуноглобулинов более чем на 50%, редко - нормальные их значения. Моноклональный IgG встречается у 50%, IgA - приблизительно у 20%, моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса) - у 15%, IgD - у 2%, биклональная гаммапатия - у 2% больных. Протеинурию Бенс-Джонса обнаруживают у 75% больных. Лабораторными проявлениями миеломной болезни являются также повышение скорости оседания эритроцитов (в 70% случаев), агрегация эритроцитов в мазке крови в виде монетных столбиков, криоглобулинемия, гиперкальциемия.

В случае если концентрация моноклонального иммуноглобулина менее 35 г/л, доля плазматических клеток составляет менее 10%, отсутствуют очаги остеолиза, анемия, гиперкальциемия или почечная недостаточность, устанавливают диагноз доброкачественной моноклональной гаммапатии неясного генеза. Встречается у 1% больных старше 50 и 3% - старше 70 лет. Наиболее часто регистрируют моноклональный парапротеин класса IgG. Примерно у 25% больных в дальнейшем развиваются миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, первичный амилоидоз или другие лимфопролиферативные заболевания. В среднем этот интервал составляет около 10 лет.

Плазмоцитома
Плазмоцитома характеризуется клональной пролиферацией плазматических клеток, которые по морфологическим признакам идентичны клеткам при миеломной болезни, но в отличие от последней опухоль локализована либо в костной ткани (солитарная плазмоцитома кости), либо имеет внекостное расположение (экстраоссальная, или внекостная, плазмоцитома). Плазмоцитома составляет 3-5% всех случаев плазмоклеточных опухолей. Внекостная солитарная плазмо¬цитома встречается во всех внутренних органах и тканях, чаще всего в носоглотке, верхних дыхательных путях, коже, по ходу желудочно-кишечного тракта. Критериями диагноза солитарной плазмоцитомы являются плазмоклеточная природа опухоли, нормальные показатели крови, отсутствие парапротеина в крови и моче, нормальное содержание иммуноглобулинов, отсутствие других костных поражений. У 15% больных возможна трансформация в миеломную болезнь.

Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз
Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз может быть первичным, как и любой острый лейкоз, или вторичным, как этап эволюции миеломной болезни. Примерно около 2% случаев миеломной болезни в терминальной стадии трансформируются в острый плазмобластный лейкоз. Наиболее часто встречается при IgD- и IgE-миеломе. Экстрамедуллярные инфильтраты наблюдаются у 50% больных, преимущественно в печени, селезенке, лимфатических узлах, коже.

Остеодеструктивный синдром встречается реже, а парапротеинемия и парапротеинурия с такой же частотой, что и при миеломной болезни. Вторичный иммунодефицит резко выражен. Острый плазмобластный лейкоз характеризуется диффузным поражением костного мозга опухолевыми плазмобластами, которые обнаруживают и в периферической крови (>2,0х109/л, или более 20% всех лейкоцитов). В крови отмечаются незначительный лейкоцитоз, анемия, возможна тромбоцитопения. Продолжительность жизни больных острым плазмобластным лейкозом - менее года, ремиссии наблюдаются редко.

Макроглобулинемия Вальденстрема
Макроглобулинемия Вальденстрема - В-клеточная опухоль, морфологи-чески представленная лимфоцитами, зрелыми плазматическими клетками и переходными формами клеток, секретирующими моноклональный IgM. Опухолевая трансформация происходит на уровне постгерминальных В-лимфоцитов. Макроглобулинемия Вальденстрема составляет 1,5% всех случаев В-клеточных лимфом. Болеют преимущественно мужчины старше 60 лет. Клинические про-явления MB обусловлены пролиферацией лимфоцитов в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и накоплением в сыворотке моноклонального IgM (>30 г/л). Синдром повышенной вязкости крови, коагулопатии, криоглобулинемия, нейропатии - наиболее частые клинические проявления макроглобулинемии Вальденстрема. В костном мозге отмечаются пролиферация лимфоцитов, иногда с плазматизированной цитоплазмой, увеличение плазматических клеток (до 15-20%), тучных клеток. При гистологическом исследовании костного мозга выявляют диффузную, интерстициальную или паратрабекулярную пролиферацию лимфоцитов, плазмоцитов и их переходных форм, фиброз стромы. Картина периферической крови характеризуется анемией, нередко наблюдается лейкопения с нейтропенией, но чаще количество лейкоцитов нормальное, может наблюдаться моноцитоз. По мере прогрессирования заболевания развивается тромбоцитопения. Скорость оседания эритроцитов всегда резко увеличена. В сыворотке крови отмечается гиперпротеинемия, а на электрофореграмме - М-градиент класса IgM, в моче - белок Бенс-Джонса.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины, обычно IgM, В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD38. Клетки не экспрессируют CD23, CD5, CD10, CD43 (+/-).

Цитогенетика: в 50% случаев имеют место транслокация t(9;14), нарушение сборки генов тяжелых или легких цепей Ig. Продолжительность жизни больных при медленно прогрессирующем процессе составляет свыше 5 лет, при быстрой прогрессии - около 2,5 года. Возможна трансформация в диффузную крупноклеточную лимфому.

Болезни тяжелых цепей
Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с гетерогенной клинической и морфологической картиной и секрецией тяжелых цепей (Н-цепи) различных классов иммуноглобулинов. Диагностика болезни тяжелых цепей основывается на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить тяжелые цепи иммуноглобулинов (Н-цепи). В соответствии с классом тяжелых цепей, синтезируемых опухолевыми клетками, выделяют несколько вариантов болезни тяжелых цепей.

Болезни тяжелых цепей (вариант лимфоплазмоцитарной лимфомы) чаще встречается у мужчин моложе 40 лет. Наблюдаются поражение лимфатических узлов, костного мозга, печени, селезенки, вальдейерова глоточного кольца, лихорадка. У большинства больных имеются симптомы интоксикации. В крови отмечаются признаки прогрессирующей анемии и тромбоцитопении, чаще аутоиммунного генеза, эозинофилия, нормальная скорость оседания эритроцитов. Уровень патологического иммуноглобулина в сыворотке невысокий, снижена концентрация нормальных иммуноглобулинов. Морфологический субстрат опухоли представлен лимфоцитами, плазмоцитоидными лимфоцитами, плазматическими клетками, иммунобластами и эозинофилами. Иногда цитологическая картина напоминает миеломную болезнь или хронический лимфобластный лейкоз. Заболевание быстро прогрессирует, выживаемость - 12 мес. 

Болезни тяжелых цепейпрогрессирующий лимфолейкоз, отличающийся от классического хронического лимфобластного лейкоза выраженной гепатоспленомегалией, отсутствием периферической лимфаденопатии. В костном мозге отмечаются лимфоидная пролиферация, увеличение процента плазматических клеток с вакуолизированной цитоплазмой. Болезни тяжелых цепей 5 с клиническими и морфологическими проявлениями миеломной болезни описана в 1978 г. в Финляндии.

Болезни тяжелых цепей-а (вариант экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной с лимфоидной тканью слизистых оболочек) чаще регистрируют у детей и людей моложе 30 лет обоих полов. Около 85% случаев выявлено в бассейне Средиземного моря; выделяют 2 варианта болезни: абдоминальный и легочный.

Абдоминальная форма характеризуется диффузной инфильтрацией слизистой оболочки тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение всего желудочно-кишечного тракта приводит к атрофии ворсинчатого аппарата и развитию синдрома мальабсорбции. В клинической картине преобладают боли в животе, хроническая диарея, стеаторея, кахексия, эпизодическая лихорадка. Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией.

Фолликулярная лимфома
Опухоль из В-клеток фолликулярного центра (центроцитов/центробластов). Составляет 30-40% всех лимфоидных опухолей, средний возраст больных - 60 лет. При фолликулярной лимфоме преимущественно вовлекаются в опухолевый процесс лимфатические узлы, селезенка, глоточное кольцо Вальдейера, костный мозг (в 70% наблюдений). Экстранодальные очаги опухоли могут наблюдаться в желудочно-кишечном тракте, мягких тканях, коже. На ранних стадиях заболевание характеризуется фолликулярным ростом. В классификации ВОЗ выделено 3 варианта роста опухоли: преимущественно фолликулярный (фолликулярный характер роста занимает более 75% поля зрения), фолликулярный и диффузный (фолликулярный характер роста занимает 25-75% поля зрения) и преимущественно диффузный (фолликулярный характер роста занимает менее 25% поля зрения). Неопухолевые фолликулы плохо определяются и часто лишены зоны мантии.

Субстрат опухоли представлен клетками зародышевого центра - центроцитами и центробластами. Центроциты - клетки размером с малый лимфоцит или несколько больше, с неправильной, расщепленной, складчатой формой ядер. Ядро содержит грубый хроматин, ядрышки отсутствуют, ободок цитоплазмы практически не определяется. Центробласты крупнее центроцитов, ядра округлой формы, 1-2 нуклеолы, отчетливый ободок цитоплазмы базофильного цвета. Соотношение этих клеток варьирует.

Опухоль имеет склонность к ранней генерализации, только у 1/3 больных она выявляется в I-II стадии заболевания. В костном мозге при лейкемизации процесса отмечается лимфоидная инфильтрация с вытеснением нормальных ростков кроветворения. В периферической крови имеют место лейкоцитоз, анемия и/или тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз. Среди лимфоцитов преобладают клетки средних размеров с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, ядром неправильной формы, с глубокими расщелинами, зазубринами. Цитоплазма окружает ядро узким ободком светло-голубого цвета.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) в сочетании с поверхностными иммуноглобулинами, чаще IgM, IgG; Вс12+. В большинстве случаев выявляется экспрессия CD10 и отсутствие CD5. Редко выявляется CD43. Опухолевые клетки экспрессируют ядерный белок Вс12. 

Цитогенетика: классической аномалией является t(14;18) (q32; q21), которая приводит к гиперактивации bс12 и гиперпродукции белка гена bс12 - онкопротеина Вс12, мощного ингибитора апоптоза. Он препятствует повышению концентрации Са2+ в ядре, что необходимо для деградации ДНК и индукции апоптоза. Экспрессия протеина bс12 позволяет дифференцировать фолликулярную лимфому и фолликулярную реактивную гиперплазию лимфатических узлов. Прогрессирование фолликулярной лимфомы сопровождается трансформацией в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому у 25-35% больных.

Лимфома маргинальной зоны селезенки с отростчатыми лимфоцитами
Составляет менее 1% всех лимфоидных опухолей. Средний возраст больных - 70-75 лет. Характеризуется опухолевой пролиферацией В-лимфоцитов, которые расположены в зародышевых центрах белой пульпы селезенки. Ведущим симптомом является выраженная спленомегалия. Увеличение периферических лимфатических узлов незначительное либо отсутствует. Поражение костного мозга носит очаговый характер. При гистологическом исследовании селезенки обнаруживают инфильтрацию белой пульпы опухолевыми клеточными элементами. В 60% случаев в сыворотке крови выявляется моноклональный парапротеин IgM-типа. Характерно быстрое развитие лейкемизации процесса. У 50% больных в периферической крови отмечаются умеренная анемия, тромбоцитопения и лейкоцитоз, редко превышающий 25х109/л. В лейкоцитарной формуле имеют место абсолютный лимфоцитоз и нейтропения. Большинство клеток представлено атипичными лимфоцитами, которые имеют больший размер, чем при хроническом лимфолейкозе, округлое ядро, часто с вдавлениями, расщеплениями, глыбчатым распределением хроматина, возможны нуклеолы. Цитоплазма скудная, умеренно базофильная, имеет тонкие, короткие цитоплазматические выросты, часто локализованные на одном из полюсов клетки. В цитоплазме может наблюдаться вакуолизация.

Цитохимия: реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу в лимфоцитах крови и костного мозга отрицательная либо слабоположительная.

Иммунофенотип: характерна яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса IgM, IgD, иногда определяются внутрицитоплазматические иммуноглобулины, экспрессия маркеров В-лимфоцитов - CD19, CD20, CD22, CD79a. В отличие от хронического лимфобластного лейкоза клетки не экспрессируют CD5, CD23, CD43. Цитогенетика: в отдельных случаях опухолевые клетки содержат трисомию 3, t(11;18) и другие хромосомныме аномалии. Заболевание характеризуется доброкачественным течением.

Лимфома из клеток мантийной зоны
Составляет 3-10% всех злокачественных лимфом. Опухолевый аналог - лим-фоцит зоны мантии лимфатического узла. Средний возраст больных - 60 лет. Наиболее характерные клинические признаки: генерализованная лимфаденопатия, поражение печени, селезенки, костного мозга. Вовлечение в процесс костного мозга встречается в 50-82% наблюдений. Наиболее частые места экстранодальной локализации опухоли - желудочно-кишечный тракт и глоточное кольцо Вальдейера. Большинство наблюдений множественного лимфоматоидного полипоза (поражения желудочно-кишечного тракта) относится к лимфоме из клеток мантийной зоны. Нормальный рисунок лимфатического узла стерт, значительно чаще встречается диффузный тип поражения, реже - нодулярный. Выделяют три цитологических варианта: из мелких клеток с округлым ядром, полиморфный (из крупных и среднего размера клеток с расщепленным ядром) и бластный (бластоидный), напоминающий лимфобласты. Лейкемическая фаза лимфомы из клеток мантийной зоны характеризуется средним размером опухолевых клеток с ядром неправильной формы, расщепленным или вдавленным, нечеткими ядрышками. 

Иммунофенотип: характерна экспрессия пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD79a) в сочетании с поверхностными IgM, нередко с ко-экспрессией IgD. Часто встречается экспрессия CD43, CD5 при отсутствии CD10 и CD23.

Цитогенетика: в 70-75% наблюдений имеет место транслокация t(11;14) (q13; q32), сверхэкспрессия мРНК циклина D1. Структурные нарушения также выявляются в хромосомах 7,12 и 18.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Составляет 30-40% всех лимфосарком у взрослых, средний возраст больных - 70 лет. Характеризуется агрессивным течением. Может развиваться как самостоя-тельное заболевание или как результат трансформации зрелоклеточных лимфом. Иммунодефицитное состояние у больных повышает риск развития диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Часто выявляется носительство вируса Эпштейна-Барр. Характерно поражение лимфоидной ткани, но в 40% случаев встречается экстранодальная локализация (центральная нервная система, кожа, желудочно- кишечный тракт, кости, яички, мягкие ткани и др.). В классификации ВОЗ выделено несколько клинических вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы: медиастинальная (тимическая), интраваскулярная, первичная лимфома серозных полостей, АЛК-позитивная В-крупноклеточная лимфома. Неопухолевый аналог - В-клетки зародышевого центра (центробласты) и постгерминативной зоны (иммунобласты). При этом заболевании выделено несколько морфологических вариантов: центробластный, иммунобластный, анапластический (характеризуется наличием крупных клеток, сходных с клетками Березовского-Штернберга). При лейкемизации диффузной В-крупноклеточной лимфомы в костном мозге и периферической крови наблюдается инфильтрация бластными клетками.

Иммунофенотип: опухолевые клетки характеризуются экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a). Поверхностные и/или цитоплазматические иммуноглобулины обнаруживают в 50-75% наблюдений. Их выявляют в клетках с морфологическими признаками плазматической диффе-ренциации. Несмотря на то что в большинстве случаев анапластической крупноклеточной лимфомы выявляют экспрессию CD30, подобная картина может иметь место и при неанапластическом варианте крупноклеточной лимфомы. Диффузная крупноклеточная В-лимфома в 30-50% случаев позитивна на bс16, bс12. Пролиферирующая фракция 10-67+-клеток высокая и составляет 40-90%.

Цитогенетика: наиболее частой является транслокация t(14;18), сочетающаяся с экспрессией гена bс12, транслокация t(3;14), реже другие.

Лимфома Беркитта
Лимфома Беркитта является агрессивной опухолью, составляющей 3-5% всех злокачественных лимфом. Наиболее часто лимфому Беркитта регистрируют в первые две декады жизни, редко встречается у взрослых. Выделяют эндемичный тип (Экваториальная Африка, Новая Гвинея), который ассоциируется с вирусом Эпштейна-Барр, спорадический тип (беркиттоподобная лимфома), регистрируемый по всему земному шару, и лимфому Беркитта, ассоциированную с ВИЧ. В Европе, США и России спорадический тип лимфом встречается редко и составляет у взрослых 1-2%. У детей лимфома Беркитта достигает 30-50% всех случаев лимфом. Лимфома Беркитта и беркиттоподобные лимфомы составляют до 40% всех ВИЧ-ассоциированных лимфом. У некоторых больных заболевание проявляется в виде острого лимфобластного лейкоза (bЗ-вариант).

Неопухолевый аналог - бластные клетки ранних зародышевых центров (фолликулярный В-бласт). Наиболее часто опухоль имеет экстранодальную локализацию (органы желудочно-кишечного тракта, кости лицевой части черепа, средостение, почки, молочная железа, центральная нервная система) с диффузным характером роста. Лейкемизация опухолевого процесса характеризуется инфильтрацией костного мозга и периферической крови мономорфными лимфоидными элементами среднего размера с интенсивной базофилией и вакуолизацией цитоплазмы, содержащей значительное количество липидов. Ядра содержат 2-3 некрупные нуклеолы, размер клеток варьирует. Имеется множество макрофагов, содержащих клеточные фрагменты - апоптотические тельца, что создает картину «звездного неба». Редко преобладают крупные клетки, которые могут быть ошибочно приняты за клетки В-крупноклеточной лимфомы. Отмечается много фигур митоза. Пролиферирующая фракция Кл-67+-клеток высокая и составляет от 80 до 100%.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные иммуноглобулины IgM и пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22), CD10, Вс1б, часто - CD21 (рецептор вируса Эпштейна-Барр).

Цитогенетика: характерной является транслокация t(8;14) (q24; q32) с активацией протоонкогена с-тус. Могут выявляться транслокации t(2;8) и t(8;22). Сверхэкспрессия гена с-тус приводит к дисрегуляции клеточного роста и является ключевым событием в патогенезе лимфомы Беркитта.

Т-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ ЗРЕЛЫХ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) Т-КЛЕТОК
Это гетерогенная группа опухолей, представленных Т-лимфоцитами со зрелым посттимическим иммунологическим фенотипом. Около 15% злокачественных лимфом имеют Т-клеточное происхождение. Отмечена связь этих заболеваний с некоторыми географическими зонами. Так, в Японии и других странах Азии преобладают Т-клеточные лимфомы, ассоциированные с вирусом HTLV-I (человеческим Т-лимфотропным вирусом 1-го типа).

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Редко встречаемое заболевание, регистрируют в возрасте старше 70 лет, имеет агрессивное течение. В клинической картине наблюдаются генерализованная лимфаденопатия, кожные поражения в виде эритематозных, папулезных высыпаний, гепатоспленомегалия. В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация с преобладанием пролимфоцитов. В периферической крови - анемия, гиперлейкоцитоз с повышенным количеством пролимфоцитов - клеток среднего размера, округлым, овальным или неправильной формы ядром, 1-2 нуклеолами и различной степени базофилии цитоплазмой. Иногда клетки мелкие и нуклеолы в ядре неразличимы (мелкоклеточный вариант). В ряде случаев Т-клеточного варианта пролимфоцитарного лейкоза имеет место полиморфизм ядер пролимфоцитов (извитые, скрученные, расщепленные, мозговидные).

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD2+CD3+CD5+CD7+ CD4+CD8-/+.

Цитогенетика: при Т-пролимфоцитарном лейкозе наблюдаются аномалии хромосомы 14, транслокация t(14;14). Средняя продолжительность жизни больных составляет около 7 мес.

Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов
Заболевание характеризуется длительным лимфоцитозом (>6 мес) без четко установленной причины за счет больших гранулярных лимфоцитов. Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов составляет 2-3% всех наблюдений хронический лимфобластный лейкоз. Характеризуется доброкачественным течением процесса. Клинической картине заболевания свойственны рецидивирующие бактериальные инфекции, симптомы ревматоидного артрита, увеличение размеров селезенки, поликлональная гипергаммаглобулинемия, цитопения (нейтропения, анемия), абсолютный лимфоцитоз. Большие гранулярные лимфоциты имеют диаметр 12-15 мкм, ядро округлой или слегка овальной формы, расположено несколько эксцентрично, хроматин кон-денсированный, ядрышки не визуализируются. Цитоплазма широкая, светлая или слабобазофильная, с нежными или плотными азурофильными гранулами разных размера и количества. Иммунофенотип: в 80% случаев имеет место CD3+, CD4-, CD8\ TCRaP+.

Редкие варианты:
CD3+, TCRaP+, CD4+, CD8-; CD3+, TCRap+, CD4\CD8+;
экспрессия CD3+, TCRy5\ CD4 и CD8 неотчетливая;
экспрессия CD11b, CD56, CD57 значительно варьирует.

Агрессивный НК-клеточный лейкоз
Лейкоз из натуральных Т-киллеров характеризуется клональной пролиферацией НК-клеток, агрессивным клиническим течением. Заболевание регистрируют чаще в странах Азии у молодых людей. Развиваются лихорадка, гепатоспленомегалия, поражение желудочно-кишечного тракта, лимфаденопатия. Заболевание может осложняться коагулопатиями, гемофагоцитарным синдромом, полиорганной недостаточностью. В патогенезе лейкоза из натуральных Т-киллеров играет роль вирус Эпштейна-Барр. В костном мозге наблюдается массивная инфильтрация опухолевыми НК-клетками, имеющими морфологию больших гранулярных лимфоцитов. Могут встречаться реактивные гистиоциты с явлением гемофагоцитоза. В периферической крови - анемия, лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом за счет больших гранулярных лимфоцитов.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD2+CD16+CD56\ отсутствует CD3.

Грибовидный микоз/синдром Сезари (первичная Т-клеточная кожная лимфома)
Составляет 2-3% всех злокачественных лимфом. Неопухолевый аналог - периферические эпидермотропные Т-лимфоциты. Заболевание развивается медленно. Характерно поражение кожи в виде папул, эритемы, которые постепенно изъязвляются и сопровождаются зудом. Развивается алопеция как следствие вовлечения в процесс волосистой части головы. Другим проявлением заболевания является эритродермия с интенсивным зудом и непереносимостью холода. Прогрессирование грибовидного микоза сопровождается лимфаденопатией, поражением печени, легких, центральной нервной системы.

Синдром Сезари рассматривается как лейкемический вариант заболевания, который характеризуется лимфаденопатией, эритродермией и наличием в костном мозге и периферической крови опухолевых Т-клеток. В костном мозге и периферической крови обнаруживают атипичные лимфоциты с мозговидными ядрами, среди которых выделяют клетки большого размера (классические клетки Сезари) и мелкие. Ядра занимают большую часть клетки, они обычно округлой или овальной формы, с мозговидной, конволютивной структурой хроматина, чаще без нуклеол. Цитоплазма базофильная, расположена вокруг ядра в виде ободка, гранул не содержит. Мелкие клетки выявляются чаще больших, имеют размер малых лимфоцитов, изрезанную структуру хроматина (что соответствует его мозговидной структуре при электронной микроскопии) и узкий ободок цитоплазмы. Степень инфильтрации костного мозга клетками Сезари значительно варьирует.

Иммунофенотип: опухолевые клетки имеют фенотип зрелых Т-лимфоцитов (CD2, CD3, CD5, CD4). Описаны наблюдения синдрома Сезари со сниженной экспрессией CD2, CD3. Не экспрессируются CD8, CD7, CD30.

К лимфопролиферативным относится группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В- и Т-лимфоцитов: острые лимфобластные лейкозы, все формы хронического лимфолейкоза, включая и волосатоклеточный лейкоз, который обычно описывается в качестве самостоятельной нозологической единицы; к лимфопролиферативным процессам следует отнести и внекостномозговые лимфоцитарные новообразования - лимфоцитомы и лимфосаркомы, и секретирующие иммуноглобулины лимфоцитарные и плазмоцитарные опухоли - парапротеинемические гемобластозы; а также кожные лимфоцитарные опухоли - болезнь Сезари, грибовидный микоз и В-клеточные поражения кожи.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузным лимфоцитарным разрастанием в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.

Механизмразвития

Основные внешние признаки хронического лимфолейкоза - лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени - обусловлены разрастанием лимфоцитов.

Поскольку в опухолевый процесс при хроническом лимфолейкозе вовлекаются в разных случаях разные клоны лимфоцитов, строго говоря, нозологическая форма «хронический лимфолейкоз» должна состоять из множества заболеваний, хотя и обладающих рядом общих черт. Уже клеточный анализ хронического лимфолейкоза выявляет разнообразие клеточных вариантов: преобладание узкоплазменных или, напротив, широкоплазменных форм, клеток с ядрами более молодыми или грубо пикнотичными, с цитоплазмой выраженно базофильной или почти бесцветной.

Клоны лимфоцитов с аберрантным набором хромосом получены при Т-формах с помощью действия на лимфоциты ФГА как митогена. При В-лимфолейкозе, чтобы вызвать деление лимфоцитов, понадобилось воздействие поливалентных митогенов: вируса Эпштейна - Барр, липополисахарида из Е. coli. Кариологические данные доказывают не только клональность, но и мутационную природу хронического лимфолейкоза и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений в отдельных случаях.

Доказано, что большинство лейкемических В-лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, вернее, тяжелую цепь иммуноглобулина. Моноклональность цитоплазматического иммуноглобулина доказывается легче, чем поверхностного. Обнаружение цитоплазматического иммуноглобулина в B-лимфоцитах хронического лимфолейкоза подтверждает предположение о том, что эти лимфоциты представляют собой клетки одной из ранних ступеней дифференцировки В-лимфоцита, и делает понятным малое содержание иммуноглобулинов на их поверхности.

Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной природы. Хотя хронический лимфолейкоз чаще происходит из клетки - предшественницы В-лимфоцитов, при нем может повышаться содержание Т-супрессоров в крови и селезенке. Повышенное содержание этих клеток, неопухолевых по природе, может вести к подавлению пролиферации клеток - предшественниц кроветворения, в частности БОЕ-Э, гранулоцитарно-макрофагальной клетки-предшественницы - КОЕ-ГМ, возможно, и общей клетки - предшественницы миелопоэза.

Другой генез цитопении при хроническом лимфолейкозе - аутоиммунный, связанный с образованием антител к кроветворным клеткам, к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Аутоиммунный характер разрушения эритроцитов при хроническом лимфолейкозе доказывается появлением положительной прямой пробы Кумбса, а само разрушение - ретикулоцитозом в крови, повышенным содержанием эритрокариоцитов в костном мозге, сокращением продолжительности жизни эритроцитов, билирубинемией. Если анемия не сопровождается ретикулоцитозом, а в костном мозге повышено содержание эритрокариоцитов и имеется непрямая билирубинемия, то можно предполагать внутрикостномозговой лизис эритрокариоцитов. Иммунная природа анемии доказывается в этих случаях положительной агрегатгемагглютинационной пробой.

Кроме того, цитолитический процесс может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально обладают киллерными свойствами.

Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз - 40-50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.

Лимфатические узлы постепенно увеличиваются, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.

Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80-90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти полном замещении костного мозга лимфоцитами. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови, 100 000 в 1 мкл и более, анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно снижено.

Исследования костного мозга показывают увеличение содержания лимфоцитов в миелограмме - обычно более 30%, а также отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.

Строение лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Оно может меняться в течение болезни под влиянием вирусных инфекций. В отличие от других лейкозов преобладание в крови клеток с одним названием (в данном случае лимфоцитов) не означает преобладания лейкозных клеток, так как в циркуляции нередко одновременно находятся как В-лимфоциты лейкозного клона, так и увеличенное число поликлональных Т-лимфоцитов. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.

Характерный признак хронического лимфолейкоза - полуразрушенные ядра лимфоцитов - тени Гумнрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса.

В начале болезни пролимфоцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет.

На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина.

По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.

Стадии хронического лимфолейкоза. В начальной стадии процесса отмечается незначительное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30 х 103 - 50 х 103 в 1 мкл и, самое главное, на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к заметному его увеличению. В данной стадии больные остаются под наблюдением гематолога, а цитостатическая терапия не

проводится. Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопениями. Эта стадия требует активной терапии. К терминальной стадии относят случаи злокачественной трансформации хронического лимфолейкоза.

Диагностика хронического лимфолейкоза нетрудна. Критерии следующие: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии в трепанате костного мозга. Увеличение лимфатических узлов и селезенки - необязательный признак хронического лимфолейкоза, но при вовлечении в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Гумпрехта в мазке крови.

Хронический лимфолейкоз приходится дифференцировать с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом - лимфоцитомой. От лимфоцитомы его отличает преимущественная локализация лимфатической пролиферации в костном мозге, диффузный ее характер в этом органе, как и в других, вовлеченных в процесс, подтверждаемый при гистологическом исследовании.

Осложнения

Могут быть снижены все 3 обычно исследуемых иммуноглобулина (Л, О и М) или некоторые из них. При секретирующих лимфопролиферативных процессах наряду с увеличением моноклонального иммуноглобулина обычно снижается уровень нормальных иммуноглобулинов. В сомнительных диагностических ситуациях, при невысоком лимфоцитозе, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов может служить аргументом в пользу лимфопролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина при нормальном уровне у-глобулинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови. Гипогаммаглобулинемия не связана с длительностью болезни и выраженностью лимфоцитоза. Она может быть обусловлена нарушением взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т-супрессоров, неспособностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами.

Повышенная чувствительность к инфекции больных хроническим лимфолейкозом является одним из важнейших факторов, приводящих к летальному исходу. Причины такой восприимчивости не совсем ясны и, по-видимому, их несколько. По данным Э. Г. Брагиной, склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипогаммаглобулинемии, она может быть и при нормальном уровне у-глобулинов в сыворотке. Частые инфекционные осложнения не всегда параллельны росту лейкоцитоза.

Частоте воспаления легких, особенно при хроническом лимфолейкозе, способствуют лимфатическая инфильтрация самой легочной ткани, увеличение лимфатических фолликулов бронхиального дерева, ведущие к спадению всего или части легкого, нарушению вентиляции легких и дренирующей функции бронхов. Обычно с течением болезни эти явления нарастают. Частыми осложнениями бывают воспалительные процессы в клетчатке, вызываемые стафилококком или грам-отрицательными бактериями.

Вместе с тем повышенная восприимчивость к инфекции, которую определяют термином «инфекциозность», в начальной стадии процесса, по-видимому, связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т- и В-лимфоцитов. Повторению и затяжному течению инфекций могут способствовать недостаточные курсы

антибиотикотерапии. В специализированных гематологических и онкологических стационарах, где скапливаются больные с выраженной иммунодепрессией и появляются новые патогенные штаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии».

Чаще больные страдают опоясывающим лишаем (herpes zoster). Он может быть как типичным, так и генерализованным, вызывая полное поражение кожи, при этом локальное сегментарное высыпание пузырьков быстро становится сливным. Герпетические высыпания могут захватить и слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов. Такое же поражение бывает при простом герпесе (herpes simplex), ветряной оспе.

У больных хроническим лимфолейкозом нередко возникает выраженная инфильтрация на месте укусов комаров; при множественных укусах возможна тяжелая интоксикация.

Иммунокомплексные осложнения хронического лимфолейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний встречаются нечасто. Они могут выражаться синдромом Шенлейна - Геноха, полиневритом.

При хроническом лимфолейкозе нередко бывает инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством «заложенности», шумом в ушах. Как и при других лейкозах, возможно развитие нейролейкемии; как правило, это терминальное обострение, когда мозговые оболочки инфильтрируются молодыми лимфоидными клетками. Клиническая картина нейролейкемии не отличается от таковой при остром лейкозе; в мозговых оболочках процесс удавалось ликвидировать интралюмбальным введением цитозара с метотрексатом. Одновременно с инфильтрацией мозговых оболочек может возникать инфильтрация вещества мозга, для лечения которой необходимо облучение. Корешковый синдром, вызванный лимфатической инфильтрацией корешков, обычно встречается в терминальной стадии болезни.

Одно из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза - экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара- или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулезный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. При плеврите инфекционного происхождения в экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов. При инфильтрации плевры, сдавлении и разрыве лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но если жидкость поступает из протока, то она будет содержать большое количество жира (хилезная жидкость).

Активное лечение должно быть своевременным, так как вынужденные повторные удаления плеврального экссудата довольно быстро приводят к истощению, гипоальбуминемическим отекам. При разрыве грудного протока показано оперативное восстановление его целостности.

Больные умирают, главным образом, в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, нарастающим истощением, кровотечениями, анемией, саркомным ростом.

Как правило, при хроническом лимфолейкозе долго нет качественного изменения в поведении опухолевых клеток. Признаков прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов может не быть на протяжении всей болезни.

Если процесс все-таки переходит в терминальную стадию, то она имеет те же признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков кроветворения, тотальное замещение костного мозга бластными клетками).

Переход хронического лимфолейкоза в терминальную стадию чаще сопровождается саркомным ростом в лимфатическом узле, чем бластным кризом. Такие лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии хронического лимфолейкоза. Нередко саркомный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы располагаются в подкожной клетчатке лица, туловища, конечностей, под слизистой оболочкой в полости рта, носа, а разрастающиеся в них сосуды придают им вид кровоизлияния; лишь плотность и выбухание такого «кровоизлияния» указывает на его природу.

В терминальной стадии, начало которой иногда установить невозможно, большие трудности представляет расшифровка внезапно появившегося повышения температуры. Она может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса; тогда следует применить достаточно мощную цитостатическую терапию. С такой же вероятностью при длительном хроническом лимфолейкозе возможно возникновение инфекции, прежде всего туберкулезной (туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда). В этих ситуациях определение причины повышения температуры занимает много времени, требует последовательного применения бактериостатических препаратов.

Одним из проявлений терминальной стадии болезни может стать тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Внезапное прекращение мочевыделения всегда должно наводить врача на такое предположение. Если все остальные причины поражения почек исключены, то следует провести облучение почек, которое быстро устраняет нарушенное мочевыделение.

Выздоровления от лимфолейкоза до последнего времени не наблюдалось. В отдельных случаях комплексная химиотерапия позволяла получить многолетние улучшения. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах - от нескольких месяцев до 2-3 десятилетий.

Формы хронического лимфолейкоза

Классификация хронического лимфолейкоза построена на основании морфологических и клинических признаков, включающих также ответ на лечение.

Выделяют следующие формы:

1) доброкачественная;

2) прогрессирующая (классическая);

3) опухолевая;

4) спленомегалическая (увеличение селезенки);

5) костномозговая;

6) хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом;

7) пролимфоцитарная;

8) хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией;

9) волосатоклеточный лейкоз;

10) Т-клеточная.

Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов. На первых этапах лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно. При инфекции бывает высокий 2-3 х 104 (20-30 тыс.) в 1 мкл лимфатический лейкоцитоз, исчезающий вместе с инфекционным осложнением. Очень медленное нарастание лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия. Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию. Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1-3 месяца. При описываемой форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать лечения, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, гистологического исследования лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов.

Прогрессирующая (классическая) форма хронического лимфолейкоза начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной.

Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов в первую очередь.

Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным, зачастую она на несколько сантиметров выступает из-под реберного края.

В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный - 20% и более - процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20-40% лимфоцитов, хотя бывает и полное его поражение.

Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфосаркомы, с которой зачастую путают эту форму хронического лимфолейкоза.

Костномозговая форма хронического лимфолейкоза lymphadenia ossium. Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров. Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающей бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Раньше эта форма быстро приводила больных к смерти, продолжительность жизни редко превышала 2 года (14-26 мес).

Введение в терапию этой формы болезни схемы ВАМП, а также дальнейшая ее модернизация позволила и добиваться улучшения и существенно удлинять жизнь больных.

Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, не представляет собой самостоятельной формы. Возможно как значительное увеличение лимфатических узлов, так и отсутствие лимфаденопатии, может быть очень высоким лимфатический лейкоцитоз, или болезнь протекает по опухолевому сублейкемическому варианту. Разрушение эритроцитов объясняется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и процента эритрокариоцитов в костном мозге, а иммунная форма - положительной прямой пробой Кумбса. Повышенное растворение тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, высоким или нормальным мегакариоцитозом в костном мозге.

Гораздо труднее определить повышенное растворение гранулоцитов, так как содержание их предшественников в костном мозге на фоне полной лимфатической пролиферации определить не удается. О повышенном распаде гранулоцитов с некоторой долей вероятности можно судить по их внезапному исчезновению из периферической крови.

В некоторых случаях хронический лимфолейкоз, протекающий с цитолизом, сопровождается выраженным повышением температуры. Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предположить внутрикостномозговой цитолиз.

Пролимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза, как ее описывают в литературе (Волкова М. А.; Taylor et al), отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу, конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Цитохимических особенностей у этих клеток нет. Иммунологическая характеристика выявляет то В-, то Т-клеточную природу лимфолейкоза, чаще первую. В отличие от В-лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М- или D-типа.

Клиническими особенностями данной формы являются быстрое развитие, значительное увеличение селезенки и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов.

Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией, характеризуется обычной клинической картиной одной из перечисленных ранее форм процесса, но сопровождается моноклональной М- или G-гаммапатией.

Волосатоклеточная форма. Название формы происходит от структурных особенностей представляющих ее лимфоцитов. Эти клетки имеют «моложавое» ядро: гомогенное, иногда напоминающее структурное ядро бластов, иногда остатки нуклеол, нередко имеющее неправильную форму и нечеткие контуры. Цитоплазма клеток разнообразна: может быть широкой и иметь фестончатый край, бывает обрывчатой, не окружающей клетку по всему периметру, может иметь ростки, напоминающие волоски или ворсинки. В отдельных случаях цитоплазма лимфоцитов при данной форме хронического лимфолейкоза базофильная, чаще серовато-голубая. Зернистости в цитоплазме нет. Особенности структуры лимфоцитов, заставляющие заподозрить волосатоклеточную форму хронического лимфолейкоза, видны в световом микроскопе, но более детально - в фазово-контрастном микроскопе и при электронной микроскопии.

Диагностическим тестом, подтверждающим диагноз волосатоклеточного лейкоза, является цитохимическая характеристика лейкозных клеток.

Известно, что лимфоциты при данной форме лейкоза обладают некоторой способностью к поглощению частиц латекса. Эти особенности клеток волосатоклеточного лейкоза делают понятными длительные сомнения в их лимфатической природе.

Иммунологические методы показали, что в большинстве случаев это В-клеточная форма хронического лимфолейкоза, хотя описаны случаи волосатоклеточного лейкоза Т-лимфоцитарной природы. Исходные нормальные лимфоциты, из которых произошел волосатоклеточный лейкоз, пока неизвестны.

Клиническая картина волосатоклеточного лейкоза довольно характерна: цитопения от умеренной до выраженной, увеличение селезенки, нормальные размеры периферических лимфатических узлов.

В трепанате костного мозга можно наблюдать интерстициальный рост лейкозных клеток, как правило, не образующих пролифератов и не полностью вытесняющих гемопоэтическую ткань и жир. Гистология селезенки свидетельствует о диффузном росте лейкозных лимфоцитов и в красной, и в белой пульпе, стирающих структуру этого органа.

Течение волосатоклеточного лейкоза различное. Он, как и другие формы хронического лимфолейкоза, может годами не обнаруживать признаков прогрессии. Наблюдаются гранулоцитопения, которая иногда приводит к смертельным инфекционным осложнениям, и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.

Т-форма. Хронический лимфолейкоз, представленный Т-лимфоцитами, встречается приблизительно в 5% случаев. Лейкемическая инфильтрация при данной форме лейкоза в отличие от болезни Сезари поражает, как правило, глубокие слои дермы и кожную клетчатку. Болезнь начинается у лиц старше 25 лет.

Картина крови включает лейкоцитоз разной выраженности, нейтропению, анемию. Лейкемические лимфоциты имеют большие круглые, бобовидные, полиморфные уродливые ядра, грубый, нередко скрученный, хроматин, в цитоплазме могут быть видны азурофильные гранулы, более крупные, чем гранулы обычных лимфоцитов. Размер клеток различный.

Цитохимически в этих клетках может выявляться высокая активность кислой фосфатазы (лизосомальной природы), а-нафтилацетат-эстеразы, расположенных в цитоплазме локально. Иммунологически лимфоциты, составляющие субстрат данной формы лейкоза, как показывает изучение маркеров их поверхности с помощью моноклональных антител, могут быть Т-хелперами в одних случаях, Т-супрессорами - в других и хелперами и супрессорами - в третьих.

Наряду с этой быстро прогрессирующей Т-клеточной формой лейкоза описана благоприятная форма с большими зернистыми Т-лимфоцитами.

Лечение (общие принципы)

Показаниями к терапии хронического лимфолейкоза являются ухудшение общего состояния, появление цитопений, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, возникновение лейкемической инфильтрации нервных стволов и некроветворных органов, приводящее к болевому синдрому или расстройству функции; неуклонное нарастание уровня лейкоцитов. При первичной резистентности к хлорбутину повторно его

не назначают. Доза хлорбутина для поддерживающей терапии составляет 10-15 мг 1-2 раза в неделю.

Циклофосфан назначают при хроническом лимфолейкозе, резистентном к хлорбутину, а также нарастании лейкоцитоза, значительном увеличении лимфатических узлов или селезенки и тенденции к тромбоцитопении. Доза циклофосфана - 2 мг/кг в день. Может быть эффективным прерывистое лечение большими дозами - 600 мг/м2 1 раз в неделю. Эффект циклофосфана нестабилен, препарат подавляет иммуногенез, поэтому его не следует применять длительно.

Стероидные гормоны в лечении хронического лимфолейкоза занимают особое место: они приводят к быстрому уменьшению лимфатических узлов, снятию интоксикации, нормализации температуры, улучшению самочувствия, но нет ничего опаснее назначения преднизолона для лечения этих больных.

Изолированная терапия преднизолоном или его присоединение в качестве постоянного препарата к другой прерывистой цитостатической терапии или лейкаферезу смертельно опасно очень частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями, с одной стороны, и весьма неэффективно в онкологическом плане - с другой. Уменьшение лимфатических узлов сопровождается ростом лейкоцитоза, нормализация температуры и исчезновение других признаков интоксикации наблюдаются лишь при постоянном приеме преднизолона, возобновляются с еще большей силой сразу же после его отмены.

Из-за синдрома отмены, своеобразного при лимфопролиферативных зрелоклеточных опухолях, даже после применения цитостатических программ, куда входит преднизолон (СОР, VAMP), приходится начинать снижение его дозы до конца программного лечения и продолжать применение, уменьшая дозу, несколько дней после окончания программы.

При хроническом лимфолейкозе одним из эффективных средств лечения является лучевая терапия. При нарастании периферических лимфатических узлов брюшной полости в условиях цитопении или при высоком уровне лейкоцитов и тромбоцитопении, значительных размерах селезенки, лейкемической инфильтрации в области нервных стволов или деструктивном процессе в костной ткани локальная лучевая терапия становится необходимой.

При локальном облучении разовая доза составляет 1,5-2 Гр. Суммарная доза на очаг определяется местом его локализации. Селезенку, как правило, облучают в суммарной дозе - 6-9 Гр, так как большие дозы могут привести к глубокой цитопении, в связи с чем требуется постоянный контроль периферической крови в процессе лечения. Облучение селезенки ведет к уменьшению не только этого органа, но нередко шейных и подмышечных лимфатических узлов. При деструкции позвонка локальная суммарная доза облучения составляет 25 Гр. Локальная лучевая терапия нередко дает стойкий эффект: в зоне облучения, как правило, лимфатическая инфильтрация не обостряется.

Фракционированное полное облучение при хроническом лимфолейкозе в 1950-х годах с успехом применялось Osgood (1951, 1955). Этот метод лучевой терапии может быть эффективен там, где затруднено применение химиотерапии или она оказалась неэффективной.

В комплексе лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе стали широко использовать удаление селезенки. Развитие глубоких цитопении, не вызванных цитостатиками, требует назначения глюкокортикостероидных гормонов. Если месячный курс гормонов не дал стойкого эффекта и вслед за их отменой вновь стала нарастать цитопения, то необходимо произвести удаление селезенки.

Другим важным показанием к удалению селезенки служат размеры селезенки. Если при лимфоцитоме селезенки сама диагностика опухоли является основанием для спленэктомии, то при хроническом лимфолейкозе со спленомегалией вопрос об операции решается не столь однозначно. При хроническом лимфолейкозе после операции может наступить довольно быстрое увеличение печени в результате прогрессирующей лимфоцитарной пролиферации в ней.

Также показаниями к удалению селезенки при хроническом лимфолейкозе служат быстрый рост селезенки, не контролируемый цитостатиками, появление инфарктов селезенки, упорной боли в левом подреберье, очень большие размеры органа с неконтролируемостью процесса медикаментозными средствами (нарастание лейкоцитоза, обострение инфекций, начинающееся истощение, сопутствующее увеличение печени, упорное неинфекционное повышение температуры).

Лейкоферез применяется в случаях выраженного лейкоцитоза, при которых цитостатическая терапия обычными дозами препаратов оказывается неэффективной; лейкоферез обычно эффективен при тромбоцитопении и агранулоцитозе на фоне высокого лейкоцитоза.

Плазмоферез при хроническом лимфолейкозе применяется в случаях синдрома повышенной вязкости, развивающегося при секретирующих формах болезни (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз с моноклональной секрецией иммуноглобулина О); длительный плазмаферез показан при полиневрите, осложняющем лимфатическую пролиферацию.

Лечение отдельных форм

При доброкачественной форме хронического лимфолейкоза лечение цитостатиками долго не начинают. Показанием к цитостатической терапии является нарастание субъективных неприятных ощущений (слабость, потливость) с ростом числа лейкоцитов; как правило, оно уже достигает 50 х 103 в 1 мкл. В этом случае начинают терапию хлорбутином (лейкераном) в суточной дозе 5-10 мг под контролем крови, стремясь не переходить в снижении лейкоцитоза порог 2 х 104 - 3 х 104 в 1 мкл. Лечение имеет цель добиться не улучшения, а только клинической компенсации; оно проводится амбулаторно, и обычно при этом больные трудоспособны.

При прогрессирующей форме наиболее целесообразным принципом лечения многие годы был первично сдерживающий подход, суть которого сводится к ограничению лейкемического процесса постоянными умеренными дозами цитостатических препаратов уже на ранних его этапах, когда лейкоцитоз еще не достигает очень высоких цифр. Используют следующие программы.

Хлорбутин в дозе 5-10 мг/сут или циклофосфан в дозе 200 мг/сут (при преимущественном росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфаденопатии обычно предпочитают хлорбутин, при выраженной лимфаденопатии на фоне медленно растущего и не очень высокого лейкоцитоза чаще назначают циклофосфан). Цель цитостатической терапии - достижение соматической компенсации при гематологической стабильности на фоне невысокого, желательно менее 50 х 103 в 1 мкл, лейкоцитоза в крови.

Программа М-2 (Kempin et al): в 1-й день курса вводят внутривенно 2 мг винкристина, 600-800 мг циклофосфана (10 мг/кг), ВСМи из расчета 0,5 мг/кг; остальные препараты дают внутрь - мелфалан (алкеран) по 0,25 мг/кг (или сарколизин по 0,3 мг/кг) 1 раз в день в течение 4 дней подряд, преднизолон в дозе 1 мг/(кг/сут) в течение 7 дней, половина этой

дозы следующие 7 дней и четверть первоначальной дозы в течение 15-35 дней лечения. По данным авторов, разработанная ими программа лечения позволяет получать ремиссию в 17% случаев со средним сроком жизни больного более 7 лет. Прекращение лечения приводило к рецидиву.

Лечение опухолевой формы хронического лимфолейкоза также оказалось более успешным при использовании программ интенсивной полихимиотерапии - СОР, CHOP, М-2 (BCNU, циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон). При использовании программы М-2 описаны ремиссии (Kempin et al), которые сохраняются лишь при продолжении лечения. Первые 2 программы сравнительно редко приводят к ремиссии, но позволяют добиться существенного сокращения лимфатических узлов, что особенно важно для конгломератов в брюшной полости. Для поддерживания достигнутого улучшения можно использовать монотерапию - прерывистые курсы циклофосфана.

Многократные повторения курсов СОР и CHOP довольно трудны для больных хроническим лимфолейкозом, так как отмена преднизолона в этих курсах часто приводит к внезапным подъемам температуры до 37,5°С, резкому ухудшению общего состояния, потливости, слабости, значительному учащению инфекций. Проводя эти курсы, приходится начинать уменьшение дозы преднизолона еще на 9-10-м дне лечения, затягивая его отмену на 3-6 дней после окончания курса.

После достижения стабильного улучшения с помощью курсов СОР или CHOP (обычно проводится 6 курсов) через 2 недели назначается прерывистая терапия циклофосфаном: 200 мг циклофосфана внутрь ежедневно или через день в течение соответственно 5 или 10 дней (суммарная доза препарата 1000 мг), перерыв между курсами 10-12 дней. При снижении уровня тромбоцитов - менее 1,5 х 103 в 1 мкл, или лейкоцитов - менее 4-5 х 103 в 1 мкл, перерывы между курсами циклофосфана удлиняются до улучшения или нормализации этих показателей.

Продолжительность прерывистой терапии циклофосфаном непредсказуема: ее проводят, добиваясь стабильного компенсированного состояния больных.

В качестве самостоятельной программы лечения опухолевой формы болезни используется фракционное тотальное облучение по 0,03-0,06-0,12 Гр на сеанс ежедневно, суммарная доза - 0,5-1,2 Гр (Johnson, Rubin et al). Эта терапия может быть опасной при уровне лейкоцитов ниже 2 х 103 в 1 мкл.

При малой эффективности полихимиотерапевтических программ используется локальная лучевая терапия на область увеличенных лимфатических узлов и селезенки. Обычно первой облучается селезенка (при резком увеличении миндалин первыми облучаются они), дальнейшая программа облучения планируется в зависимости от уменьшения периферических узлов и лейкоцитоза после облучения селезенки.

В лечении спленомегалической формы достаточно часто используют в качестве первого этапа удаление селезенки, что нередко приводит к многолетней соматической компенсации больных при гематологической стабильности без дополнительного лечения. Проявление субъективных нарушений (потливость, слабость, снижение трудоспособности), нарастание лейкоцитоза, прогрессирующее увеличение печени после операции требуют назначения цитостатической терапии в соответствии с клинической и гематологической картиной развивающейся болезни.

Лечение костномозговой формы хронического лимфолейкоза (lymphadenia ossium) осуществляется с помощью программы VAMP: 8 дней лечения и 9 дней перерыва. Лечение по этой программе назначается в полной дозе, несмотря на исходно низкие

цифры лейкоцитов и тромбоцитов. Проводится не менее 8-10 курсов, хотя через 3-4 курса картина крови и костного мозга обычно уже показывает полное улучшение.

Программы лечения цитолитического процесса при лимфолейкозе практически всегда начинаются с назначения преднизолона в дозе 60-80-100 мг/сут до стойкого купирования цитолиза. Если в течение месяца терапии преднизолоном высокий цитолиз не будет остановлен, то следует отказаться от стероидной терапии и произвести спленэктомию.

Цитолитический процесс, развившийся при высоком лейкоцитозе, нередко удается купировать лейкоферезом. Обычно производят 5-7 лейкоферезов, прежде чем будет положительный эффект. Лейкоферез оказался наиболее эффективным при тромбоцитолитическом процессе. Риск удаления одновременно с лейкоцитами и какого-то количества тромбоцитов, содержание которых в крови и без того низко, невелик: обычно уже после первого лейкофереза уменьшается кровоточивость, хотя прироста тромбоцитов еще нет.

После прекращения цитолитического процесса проводится терапия соответственно форме хронического лимфолейкоза. В случае рецидива цитолиза на фоне умеренной лимфаденопатии целесообразно использовать схему VAMP.

В некоторых случаях хронический лимфолейкоз с цитолизом сопровождается выраженным повышением температуры, однако она сама по себе не становится основанием для изменения обычной программы лечения. Природа этого повышения температуры неизвестна.

Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предполагать внутрикостномозговой цитолиз, вероятно, обусловленный антителами к клеткам костного мозга или цитотоксическим влиянием самих лимфоцитов. Лечение этого синдрома проводится так же, как и явного периферического цитолиза.

Терапия, обычно применяемая при хроническом лимфолейкозе, как правило, неэффективна при пролимфоцитарной форме. В отличие от спленомегалической формы хронического лимфолейкоза не дают эффекта облучение и удаление селезенки. Более эффективной может быть комбинация цитозара с рубомицином.

Хронический лимфолейкоз с продукцией парапротеина лечится по тем же принципам, что и остальные формы болезни, описанные выше, но не связанные с секрецией иммуноглобулина. Поскольку секретирующая форма болезни может протекать и как доброкачественная, и как прогрессирующая, опухолевая, костномозговая, спленомегалическая, ее лечат по тем же цитостатическим программам, что и соответствующие формы. Важным дополнением к цитостатической терапии является плазмаферез, назначаемый при синдроме повышенной вязкости.

Наиболее эффективным средством лечения волосатоклеточной формы является спленэктомия. Эффективна длительная терапия хлорбутином в небольших дозах - 2-4 мг в день. Нормализация состава крови при такой терапии наступает через 6-10 месяцев от начала лечения. Применяют также дезоксикоформицин (ингибитор аденозиндезаминазы, высокоактивной в Т-клетках), комбинацию малых доз винбластина и хлорбутина, интерферон.

Лимфома легких – заболевание, характеризующееся и общими признаками злокачественных новообразований и симптоматикой поражения бронхолегочной системы.

Онкологическое поражение лимфоидного аппарата чаще всего выявляется у лиц пожилого возраста, хотя последние десятилетия выявлена тенденция к образованию лимфом у детей.

Понятие о заболевании

Лимфоидное образование в легких начинает формироваться вследствие ошибки в функционировании лимфоидной ткани. Атипичные лимфоциты накапливаются в лимфатических узлах и тканях легких, что и приводит к появлению новообразование.

Первичные лимфомы бронхолегочной системы , то есть те, которые начинают формироваться именно в этих органах без предшествующего поражения других систем, выявляются крайне редко. И подвержены подобному виду лимфом преимущественно лица пожилого возраста.

Вторичные лимфомы, поражающие ткани легких , являются результатом метастазирования раковых клеток из других очагов со злокачественным новообразованием. При этом чаще всего первично под воздействием измененных лимфоцитов злокачественная опухоль растет в бронхах, трахее, молочных железах.

Обследование пациентов с лимфомами легочной ткани позволило установить, что в большинстве случаев опухоли располагаются в нижних отделах легкого. При первичном поражении образование, как правило, одно, при вторичном их может быть несколько одновременно развивающихся.

Причины

Лимфома легкого по этиологии своего развития имеет немало сходных черт и с образованиями подобной структуры в других органах человеческого тела. Поэтому и выдвигаются практически идентичные причины этой болезни независимо от того, в какой части тела человека диагностирован прогрессирующий рост лимфоидной ткани.

К основным причинам, приводящим к этим изменениям, относят:

• Продолжительный контакт с рядом канцерогенов, к ним относят некоторые виды удобрений, растворители, химические средства, используемые на разных производствах. Частично удобрения задерживаются и в выращиваемой растительной пище и потому употребление таких продуктов можно отчасти считать виновником лимфом.
• Аутоиммунные заболевания.
• Использование иммуносупрессивной терапии на протяжении длительного времени.
• Трансплантацию костного мозга и внутренних органов.
• Заболевание, возникающие под влиянием хромосомных аномалий.

Проводимые исследования позволили выяснить, что некоторые злокачественные лимфомы развиваются наряду с вирусными заболеваниями. У части пациентов выявлен герпес 8 типа, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр, гепатит С.

При развитии лимфомы легких нельзя со счетов сбрасывать и воздействие на легочную ткань и такого неблагоприятного фактора, как табачные смолы.

Отмечается и генетическая предрасположенность. У больных с нередко есть родственники, страдающие от злокачественных поражений иммунной и кроветворной систем.

Классификация

Лимфомы легких подразделяются на разные виды по такому же признаку, что и злокачественные образования с участием лимфоцитов других органов.

Основная классификация разделяет эти опухоли на следующие подвиды:

• , также они обозначаются как неходжинские лимфомы и преимущественно они бывают первичными. В свою очередь лимфосаркомы могут быть В-клеточные (мантийная лимфома, MALT-лимфома) и Т-клеточные.
• или лимфогранулематоз.
• Плазмоцитому.
• Лимфопролиферативные вторичные опухоли-лимфомы легких, образующиеся при переходе раковых клеток из злокачественных лимфом других систем организма.

Самым частым вариантом экстранодальной, то есть расположенной вне лимфоузлов, лимфомой является MALT-лимфома. В основном она имеет ограниченную локализацию, и поражение костного мозга при таком варианте течения заболевания выявляется только в 5% случаев.

MALT-лимфома преимущественно развиваются у тех людей, которые имеют в анамнезе хронические бронхо-легочные патологии или аутоаллергии – системную красную волчанку, болезнь Шегрена, рассеянный склероз. Эта опухоль имеет наименьшую степень злокачественности, но под влиянием некоторых (до конца не выясненных) причин может перерождаться в новообразование с агрессивным протеканием.

Используется в медицине и классификация лимфогранулематоза легких, этот вид лимфомы имеет несколько морфологических форм:

• Узловатый лимфогранулематоз выставляется, когда в легких выявляются несколько узлов, обычно их до 5. Чаще всего эти узлы локализуются в нижней доле органа, значительный их рост приводит к сдавливанию бронхов и тогда у больного отмечаются признаки абсцедирующей пневмонии или гнойного бронхита.
• Перибронхиальная болезнь Ходжкина характеризуется образованием гранулематозных тяжей, локализующихся в бронхах. Если эти разрастания затрагивают перегородки легочных альвеол, то развивается интерстициальная пневмония.
• Экссудативный лимфогранулематоз проявляется гранулематозной пневмонией.
• Милиарная форма болезни выставляется, когда гранулематозные узелки просовидной формы россыпью располагаются по всей легочной ткани.

Симптомы лимфомы легких

Лимфогенные онкологические новообразования легких развиваются достаточно долго, особенно это касается первичных опухолей. Бессимптомное протекание болезни у некоторых больных может тянуться на протяжении нескольких месяцев, у других занимает до десяти лет.

Первоначальными проявлениями лимфомы можно считать признаки, напоминающие банальную респираторную инфекцию, это недомогание, быстрая утомляемость, боли в мышцах, мигрень.

По мере прогрессирования злокачественного новообразования начинают появляться признаки обструкции бронхов или ателектаза, то есть спадения легких. Лимфома легких вызывает следующие симптомы:

• Кашель с незначительным количеством мокроты. На последних стадиях выделения становятся гнойно-кровянистыми.
• Одышку. Вначале она выражена при физических нагрузках, на поздних стадиях развития лимфомы может беспокоить постоянно.
• Кровохарканье.

Помимо признаков, указывающих именно на патологические изменения в легких, у больного выявляются симптомы, характерные при всех лимфомах. К их группе относят:

• Практически постоянную слабость и быстрое наступление усталости.
• Повышение температуры тела , не возникающее под влиянием инфекций или доброкачественных воспалительных изменений.
• Обильную ночную потливость.
• Снижение аппетита , похудение за короткий период.
• Кожный зуд.
• Опухолевидные образования в области лимфоузлов. Затронуты чаще всего оказываются лимфоузлы шеи, брюшной области, паховые. При их ощупывании болезненности не возникает. Отличительным признаком иногда является боль в лимфоузлах, фиксируемая после приема алкоголя. Такой признак выявляется у больных лимфомами Ходжкина.

Лимфомы способствуют и увеличению селезенки и печени. Растущие органы приводят к смещению остальных структур в брюшной области, и это вызывает дискомфортные ощущения, колики, распирающие боли.

Прогрессирование роста лимфомы легких приводит к метастазам в средостение, органах пищеварения, молочных железах, костном и спинном мозге, щитовидной железе, яичках. Соответственно этому появляется и клиника нарушений работы органа с лимфомой.

Плазмоцитома выявляется у больных редко и преимущественно она развивается у мужчин, подобная опухоль в большинстве случаев представляет собой узел, вокруг которого легочная ткань не изменена. Плазмоцитарная лимфома со злокачественным течением дает скудную клиническую картину заболевания и может развиваться годами.

Если такое образование одно, то после его удаления наступает полное выздоровление. При генерализованном процессе такой исход маловероятен.

Диагностика

Пациенту с признаками, не исключающими лимфому легкого, предлагают пройти комплексное обследование. В первую очередь назначается рентгенография грудной клетки, по снимкам выясняют, есть ли изменения в легких.

Для подтверждения или опровержения предполагаемого диагноза при выявлении атипичных образований в легких используют:

• . Послойное исследование легких позволяет определить точное расположение новообразование, его размеры, строение.
• Исследование биоптата. Материал для иммунногистохимического и цитологического получают при бронхоскопии или трансторакальным доступом.
• При необходимости делают биопсию лимфоузлов.
• показывают выраженность воспалительного процесса.
• Если предполагается, что опухоль первична, то проводят пункцию спинного мозга.

При подозрении на метастазирование назначают УЗИ внутренних органов. Лимфому легких необходимо дифференцировать от туберкулеза, бронхоальвеолярного рака, саркоидоза, лимфоидной гиперплазии с доброкачественным течением и еще от ряда сходных заболеваний.

Способы лечения

Онкологи лечение своим пациентам с лимфомами легких подбирают только после полного обследования. Задачей терапии является удаление новообразования и предотвращения появления метастазов в других органах.

Если лимфома изолирована и выявлена еще на локальной стадии, то обязательно назначается хирургическое вмешательство. Проводят лобэктомию, то есть удаление пораженной доли легкого, или пневмонэктомию – органа целиком.

До операции и после нее назначают несколько сеансов лучевой терапии , они необходимы для уничтожения имеющихся раковых клеток и для ограничения их роста и распространения в организме в последующем.

Лучевая терапия вместе с химиотерапией или полихимиотерапия вместе с Ритуксимабом (моноклональным антителом) необходимы в следующих случаях:

• Если лимфома двусторонняя.
• При генерализованном процессе.
• Высокой степени злокачественности образования.
• Агрессивном протекании болезни.

Лечение лимфом заключается и в назначении симптоматической терапии, направленной на устранения болевых ощущений, нарушений со стороны легочной системы.

Прогноз

Если у пациента установлена первичная MALT-лимфома, то врач может дать хорошие шансы на выздоровление.

Более 60% пациентов с этой формой лимфом живут после полноценного лечения не менее 5 лет. Неходжинские лимфомы со злокачественным течением, поражением обоих органов, метастазированием протекают тяжело и с этим диагнозом много пациентов, у которых быстро наступает летальный исход.