Под гиперандрогенией подразумевают определенное патологическое состояние, которое сопровождается нарушением функционирования эндокринной системы. Оно может развиваться при избыточной выработке надпочечниками или яичниками.

Гиперандрогения у женщин сопровождается множественными неприятными симптомами разного типа. Лечение данной патологии производится с учетом причин, которые привели к ее появлению.

Классификация гиперандрогении

Гиперандрогения у женщин может носить разный характер, что определяется причинами ее возникновения. Данное заболевание разделяют на яичниковую, надпочечниковую и патологию смешанного генеза. Также гипреандрогения может быть первичной или вторичной. В последнем случае чаще всего наблюдают нарушения, которые связаны с функционированием гипофиза.

Также гиперандрогения бывает абсолютной или относительной. В первом случае при проведении анализов крови на гормоны выявляют повышенное количество андрогенов, а во втором – таких изменений не наблюдают. При относительной гиперандрогении органы-мишени более восприимчивы к данным веществам, что и объясняет появление всех неприятных симптомов.

Причины гиперандрогении

К причинам появления гиперандрогении относят следующие патологические состояния:

• синдром поликистозных яичников. Он проявляется , бесплодием и появлением множественных кист на обоих яичниках. Данное состояние очень часто сопровождается повышенным оволосением по всему телу, ожирением и нестабильным менструальным циклом. Такая яичниковая гиперандрогения сочетается с хронической ановуляцией. Также у многих женщин с этим диагнозом выявляют сахарный диабет и другие тяжелые патологии;
• синдром Кушинга. Такая надпочечниковая гиперандрогения сопровождается избыточной выработкой глюкокортикоидов. Это приводит к появлению характерных симптомов – отложение жира на лице, шее и туловище, гирсутизм, нарушение менструального цикла. Гиперандрогения надпочечникового генеза также сопровождается атрофией мышц, снижением иммунитета, остеопорозом, психическими нарушениями и т. д.;
• андрогенсекретирующие опухоли. Они могут обнаруживаться как в надпочечниках, так и в яичниках. Данная патология характеризуется быстрым появлением и стремительным прогрессированием;
• гиперплазия коры надпочечников. Данное заболевание имеет врожденный характер и может проявляться в разных формах;
• стромальная гиперплазия яичников. Данная патология обычно диагностируется у зрелых женщин в возрасте 60-80 лет. Такая гиперандрогения яичникового генеза часто сопровождается ожирением, повышением показателей артериального давления, раком матки и сахарным диабетом.

Внешние признаки развития гиперадреногении

Яичниковая или надпочечниковая гиперандрогения сопровождается множественными симптомами, которые могут определяться визуально. Даже без дополнительных диагностических процедур на их основании можно заподозрить данную патологию. К таким симптомам относят:

• гирсутизм. Самый явный признак гиперандрогении. Он характеризуется , который чаще всего происходит по мужскому типу. При можно обнаружить плотные волоски на середине живота, на лице и груди. Также у девушек или женщин постарше появляются залысины на голове, которые объясняются повышенной выработкой андрогенов. Иногда бывает, что природа возникновения гирсутизма иная и не связана с гиперандрогенией (особенности организма женщины, определяемые расовой принадлежностью, порфирии и т. д.);
• акне. Это проблема дерматологического или косметического характера. Акне сопровождается воспалительным процессом в сальных железах, что приводит к появлению болезненных высыпаний на коже;
• ожирение. Избыточная масса тела обычно обнаруживается у всех женщин с гиперандрогенией;
• атрофия мышечных волокон. Такая патология приводит к остеопорозу, истончению кожного покрова и т. д. Чаще всего данные нарушения развиваются при наличии синдрома Кушинга;
• формирование половых органов промежуточного типа. Такой симптом гиперандрогении у девочек связан с врожденной гиперплазией коры надпочечников.

Другие симптомы гиперандрогении

Гиперандрогения проявляется разнообразными симптомами, в число которых также входят следующие:

• нарушения менструального цикла. Они могут проявляться по-разному. Часто диагностируют опсоолигоменорею, которая сопровождается изменением длительности менструального цикла в большую или меньшую сторону. Иногда наблюдают аменорею. Она сопровождается полным отсутствием месячных на протяжении длительного промежутка времени. Все эти состояния приводят к бесплодию, которое лечить достаточно сложно;
• снижение иммунитета. Больная женщина очень подвержена разнообразным инфекциям и вирусам из-за гормонального дисбаланса;
• нарушение толерантности к глюкозе. Надпочечниковая гиперандрогения является частой причиной данной патологии, хотя она может и появиться при неправильном функционировании яичников;
• артериальная гипертония и прочие нарушения работы сердечно-сосудистой системы;
• ретинопатия. Данное заболевание сопровождается поражением сетчатки, что приводит к ухудшению или полной потере зрения;
• тяжелое психоэмоциональное состояние. При наличии гиперандрогении женщины ощущают подавленность, упадок сил, подвержены депрессии.

Гиперандрогения у беременных женщин

Гиперандрогения при беременности становится одной из самых распространенных причин развития самопроизвольного аборта, который чаще всего происходит на ранних сроках. Если это заболевание выявлено уже после зачатия и вынашивания ребенка, определить, когда оно точно возникло достаточно трудно. В данном случае врачей мало интересуют причины развития гиперандрогении, поскольку нужно предпринять все меры для сохранения беременности.

Признаки патологии у женщин в положении ничем не отличаются от симптомов, которые наблюдают в любое другое время. Невынашивание беременности в большинстве случаев связано с тем, что плодное яйцо не способно хорошо прикрепиться к стенке матки из-за гормонального дисбаланса в организме. В результате даже при незначительном негативном внешнем воздействии происходит выкидыш. Он почти всегда сопровождается кровянистыми выделениями из влагалища, тянущими болями внизу живота. Также такая беременность характеризуется не столь выраженным токсикозом, который присутствует у большинства женщин в первом триместре.

Если врачам удается сохранить ребенка на раннем сроке, чаще всего риск самопроизвольного аборта в последующем снижается в несколько раз. Это связано с тем, что после 14 недели беременности плацента начинает активно вырабатывать женские гормоны. Это перекрывает существующий дефицит, который присутствовал в организме женщины ранее.

Также во время беременности при гиперандрогении существует другой критический период – 20 неделя. В это время надпочечники плода начинают продуцировать дегидроэпиандростерон, что приводит к усилению всех патологических проявлений. У женщины наблюдают истмико-цервикальную недостаточность, которая часто становится причиной преждевременных родов. Такая опасность сохраняется до конца беременности.

Диагностика гиперандрогении

Несмотря на явные причины, симптомы гиперандрогении у женщин лечение данной патологии не назначается без прохождения комплексной диагностики состояния организма. В обязательном порядке изучается история болезни, производится осмотр кожных покровов, при необходимости половых органов. Также врачи рекомендуют пройти следующие исследования:

• лабораторный анализ крови на содержание стероидных гормонов. Также часто назначается дополнительное исследование на уровень веществ, которые принимают участие в их продукции;
• общий анализ крови, где на основании измененных параметров могут судить о негативных изменениях в организме;
• ультразвуковое исследование органов. Например, при синдроме поликистозных яичников отмечают появление множественных кист. Также обследованию подвергаются надпочечники, где также могут быть обнаружены патологические образования;
• магнитно-резонансная томография. Назначается, когда УЗИ неинформативно, при подозрении на онкологическую природу возникшего заболевания;
• краниография. Это особый тип рентгеновского исследования, в результате которого можно получить проекции черепа, что позволяет определить наличие патологий гипофиза.

Лечение

Лечение гиперандрогении происходит на основании причин, которые привели к развитию данной патологии. Выбор тактики терапии также значительно зависит от результатов анализов, степени изменения уровня гормонов и многих других факторов. Поэтому для каждой больной схема лечения подбирается индивидуально.

При постановке диагноза гиперандрогения, которая спровоцирована , чаще всего применяют консервативное лечение при помощи гормональных препаратов. В данном случае самыми популярными медикаментозными средствами считаются:

• Медроксипрогестерон. Сильное гормональное средство, которое должно назначаться только врачом и использоваться строго по установленной схеме;
• комбинированные пероральные контрацептивы. Позволяют снизить продукцию андрогенов и избавляют от многих симптомов гиперандрогении;
• глюкокортикоиды и другие препараты.

При неэффективности медикаментозного лечения больным назначают операцию. Хирургическое вмешательство позволяет устранить ткани, которые в большом количестве продуцируют . Чаще всего операция показана для женщин, которые желают забеременеть. Вероятность успешного зачатия сохраняется на протяжении года после хирургического вмешательства.

Чтобы избавиться от гиперандрогении, спровоцированной , очень часто прибегают к хирургическому вмешательству. Положительный результат наблюдают у многих больных, которым была проведена операция. Чтобы стабилизировать состояние женщины после такого вмешательства им назначают глюкокортикоиды. Для предупреждения рецидивов часто используется Митотан.

Если синдром Кушинга спровоцирован патологиями гипофиза, назначается лучевая терапия. Она позволяет добиться положительного результата в 25% случаев.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Если данная патология была выявлена еще в утробе, тогда же и начинают лечение. Чем раньше произведено соответствующее вмешательство, тем больше вероятность нормального развития плода. Для лечения используют Дексаметозон. Его применяют на протяжении всего периода беременности, если развивающийся ребенок женского пола. Если выявлено, что будущая мама будет иметь мальчика, лечение прекращают. Такая схема эффективна, но существует риск развития многих осложнений у беременной женщины.

Когда гиперплазия была выявлена позже, лечение производится при помощи того же Дексаметозона, но под контролем кортизола. Если его уровень составляет не меньше 2 мкг%, тогда препарат поможет и не приведет к негативным последствиям для организма.

Адрогенсекретирующие опухоли

При выявлении андрогенсекретирующей опухоли в яичниках или надпочечниках проводят ее удаление хирургическим путем. В последующем пациентке в обязательном порядке назначают лучевую, гормональную и химиотерапию. Особенности лечения и вероятность положительного исхода зависит от размера опухоли, ее размещения и многих других факторов.

Стромальная гиперплазия яичников

Если наблюдают легкую форму заболевания, проводят клиновидную резекцию, а при тяжелой патологии – полное удаление яичников. Только таким способом можно нормализовать состояние женщины и избавить ее многих нежелательных последствий. Также в некоторых случаях назначают аналоги гонадолиберина.

Учитывая все особенности течения и лечения гиперандрогении, можно понять, что это тяжелая патология, которая указывает на серьезный сбой в организме женщины. Поэтому при появлении симптомов данного заболевания необходимо срочно обращаться к врачу.

Для девушки-подростка проблема гиперандрогении нередко является настоящей психологической катастрофой. Это обусловлено не только значительным изменением внешности, потерей женственности, но и проблемами с менструальной функцией, деторождением. Задачи врача-эндокринолога - правильная диагностика проявлений данного синдрома, а также определение его причин; это, в свою очередь, способствует назначению адекватного лечения (как правило, долговременного), что помогает справиться с косметическими проявлениями СГА, восстановить регулярные месячные, преодолеть нарушения фертильности, психологический дискомфорт, значительно улучшить качество жизни пациентки.

Физиология синтеза андрогенов в организме женщины и их биологические эффекты . Андрогены принадлежат к семейству так называемых С19-стероидов, соединений, содержащих в молекуле 19 атомов углерода.

В физиологических условиях вся ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, как известно, работает в циркадном ритме с активацией с 5-6 ч до 10ч утра и значительным уменьшением секреции гормонов в вечернее время. В таком ритме синтезируются в норме и надпочечниковые андрогены. Известно, что клетки сетчатой зоны коры надпочечников также имеют рецепторы к пролактину, ЛГ, которые также могут стимулировать синтез надпочечниковых.

В яичниках синтез андрогенов стимулирует лютеинизирующий гормон (ЛГ), продуцирующийся в передней доле гипофиза. Ритм секреции ЛГ повторяет пульсирующий характер секреции гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ). При этом в фолликулиновой фазе пульсовые выбросы происходят чаще, что стимулирует выброс фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а в лютеиновую фазу пульсовой ритм урежается, преобладает секреция ЛГ. В лютеиновой фазе секреция ЛГ несколько снижается. Ось гипоталамус-гипофиз-яичники в организме женщины функционирует в циклическом режиме, что определяет циклические процессы в эндометрии и длительность менструального цикла.

Большую роль играет периферическая конверсия стероидов с незначительной андрогенной активностью (дегидроэпиандростерон, андро-стендион) в активные андрогены, которые влияют на органы и ткани-мишени. Это происходит в печени, мышцах, подкожно-жировой клетчатке, клетки которой содержат целый ряд ферментов, способных трансформировать андрогены.

Транспорт андрогенов осуществляется в связанном состоянии, посредством ГСПГ. Этот белок синтезируется в печени. Концентрация ГСПГ повышается под действием эстрогенов, а сами андрогены его продукцию снижают. Повышают продукцию ГСПГ тиреоидные гормоны, тогда как их недостаток снижает выработку ГСПГ. Относительное повышение доли свободного тестостерона над связанным из-за снижения продукции ГСПГ может быть одной из причин развития СГА.

При повышении продукции андрогенов в надпочечниках или яичниках, активизации их периферической конверсии, нарушениях процессов транспорта андрогенов в организме женщины возникают изменения, обусловленные специфическим действием андрогенов на различные органы и ткани, некоторые виды обмена веществ. Этот симптомокомплекс называется синдромом гиперандрогении .

На этапе сбора анамнеза, физикального обследования врач должен правильно оценить проявления синдрома гиперандрогении у женщины, их выраженность и длительность.

Проявлениями синдрома гиперандрогении у женщины могут быть следующие симптомы:

• гиперандрогенная дермопатия;
• гирсутизм;
• жирная себорея;
• вульгарные угри;
• андроидная алопеция;
• андроидный морфотип (маскулинизация телосложения);
• гипоплазия (недоразвитие) молочных желез;
• нарушения менструального цикла;
• нарушения фертильности (бесплодие);
• гипоплазия матки;
• поликистоз яичников;
• барифония (снижение тембра голоса);
• вирилизация наружных гениталий.

Гирсутизмом называют рост терминальных (концевых) волос в андроген-зависимых областях на теле женщины. Степень гирсутизма традиционно оценивают по шкале Ferriman & Gallway. Согласно этой шкале на теле женщины выделяют 9 областей, рост волос на которых стимулируется андрогенами, а также две индифферентные зоны (предплечья и голени), на которых рост волос определяется различными другими факторами (конституциональными, наследственными), в меньшей степени андрогенами.

На каждой из областей рост волос оценивается по 5-балльной шкале: от 0 баллов, когда волос на данной зоне нет, до 4 баллов, когда рост волос в данной зоне максимально выражен. Необходимо подчеркнуть, что проводится оценка степени выраженности только терминальных (концевых) волос, которые отличаются от пушковых пигментированностью, завитостью, большей толщиной.

Сумма баллов, полученная при сложении со всех 11 областей, называется общим гирсутным числом, максимальное значение которого может составлять 44 балла. Из этого числа необходимо вычесть сумму баллов, полученных при сложении баллов оволосения предплечий и голеней (индифферентное число). Остаток составляет истинное гирсутное число (максимум 36 баллов). Значение общего гирсутного числа до 7 баллов является вариантом нормы (пограничное оволосение), 8-12 баллов расценивается как легкий гирсутизм (1-й степени), 13-25 баллов - гирсутизм средней степени выраженности (2-й степени), 26 баллов и более характеризуют тяжелый (3-й степени) гирсутизм. Величина индифферентного числа позволяет ориентировочно оценить роль негормональных факторов в развитии гирсутизма у данной пациентки.

Жирная себорея и вульгарные угри (акне) - изменения кожи, связанные со стимуляцией андрогенами функции сальных желез с последующим присоединением инфекции и нагноением. Волосяной покров кожи головы у пациенток с синдромом гиперандрогении может выглядеть «сальным», на коже головы могут быть жирные желтоватые корочки (перхоть), пациентка жалуется на необходимость часто мыть волосы.

Акне локализуются обычно в тех областях, где локализуется большое количество сальных желез - лоб, нос, подбородок (Т-зона лица), грудь, плечи, верхняя часть спины.

Андроидная алопеция - поражение волосяных фолликулов кожи головы вследствие специфического действия андрогенов. Показано, что в коже головы андрогены (прежде всего дигидротестостерон) вызывают спазм сосудов, ухудшение трофики волосяных луковиц, что со временем приводит к выпадению волос.

Для андроидной алопеции характерно диффузное прорежение волос в определенной последовательности: сначала прорежаются волосы в лобной, затем в теменной области. Стадии андроидной алопеции оцениваются по классификации Е. Ludwig. При длительной тяжелой гиперандрогении у пациентки может сформироваться характерная «плешь».

Андроидный морфотип - появление в чертах фигуры женщины или девушки пропорций, характерных для лиц мужского пола, с сужением таза и расширением плечевого пояса. Андрогены оказывают анаболическое действие на развитие мускулатуры, а с другой стороны, специфически действуют на кости таза, способствуя формированию узкого таза. Эти изменения появляются при выраженной и длительной гиперандрогении, дебют которой приходится на пубертатный период, когда формируется скелет.

Недоразвитие молочных желез и гипоплазия матки - симптомы, связанные с угнетающим воздействием андрогенов на ткань молочных желез и миометрий. Если первый симптом врач может оценить визуально как недостаточное для женщины развитие молочной железы, то для констатации второго необходимо провести ультразвуковое исследование с измерением ширины, длины и толщины матки.

Нарушение менструального цикла - увеличение продолжительности менструального цикла более 42 дней (опсоменорея), скудные непродолжительные менструации (олигоменорея). В некоторых случаях нарушения могут усугубляться вплоть до развития вторичной аменореи, когда спонтанные менструации отсутствуют у женщины репродуктивного возраста более 6 мес.

Андрогены оказывают многосторонние неблагоприятные эффекты на гормональную функцию системы гипоталамус-гипофиз-яичники: торможение секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), увеличение и потеря циклической секреции ЛГ. Со временем изменяется морфологическая структура яичников: утолщается белочная оболочка и строма яичника под действием постоянных стимулирующих влияний ЛГ, за счет чего яичники увеличиваются в размере, сами становясь дополнительным источником синтеза андрогенов. Формируется поликистоз, который является следствием атрезии неовулировавших фолликулов и усугубляет гиперандрогению.

Хроническая ановуляция приводит к бесплодию . Различают первичное бесплодие, когда у женщины не наступает беременность после года. Вторичное бесплодие - бесплодие у женщины, ранее имевшей беременность. Нарушения менструальной и репродуктивной функций являются значительными факторами психологического неблагополучия для большинства женщин.

Симптомом тяжелой гиперандрогении является барифония - снижение тембра голоса вследствие специфического воздействия андрогенов на хрящи гортани, их увеличения (ларингомегалии) и изменения конфигурации.

Оценка степени вирилизации гениталий проводится по классификации Прадера.

Для I степени характерна только гипертрофия клитора. Эта степень вирилизации может возникнуть у взрослых девушек и женщин, например при андроген-продуцирующих опухолях. Для II степени характерно помимо гипертрофии клитора отсутствие малых половых губ, наличие воронкообразного отверстия на промежности, куда открываются уретра и влагалище (урогенитальный синус). При вирилизации III степени большие половые губы напоминают мошонку (складчатые, пигментированные), клитор пенисообразный, имеется общее отверстие влагалища и уретры в виде урогенитального синуса. IV и Vстепени вирилизации наружных гениталий характеризуются еще большей маскулинизацией: клитор практически неотличим от пениса, большие половые губы неотличимы от мошонки (однако отсутствуют яички), единое отверстие урогенитального синуса у основания или на дорсальной поверхности пенисообразного клитора, визуально напоминающее гипоспадию.

При вирилизации наружных гениталий III-Vстепеней новорожденную девочку зачастую принимают за мальчика. И поэтому обнаружение у новорожденного двустороннего крипторхизма, гипоспадии является показанием к определению кариотипа и исключению наиболее частой патологии, приводящей к врожденной дисфункции коры надпочечников.

Степень выраженности проявлений гиперандрогении определяется сроком дебюта, длительностью, выраженностью избытка андрогенов, что определяется нозологией заболевания. Клиническая оценка должна сопровождаться лабораторной диагностикой и дифференциальной диагностикой заболеваний, сопровождающихся повышением продукции или метаболизма андрогенов. С учетом основного механизма патогенеза, который играет роль в возникновении синдрома гиперандрогении, выделяют следующие формы.

Для СГА, обусловленного андроген-продуцирующими опухолями, характерно агрессивное течение с быстрым развитием почти всех проявлений гиперандрогении в их крайней степени - выраженного гирсутизма, угревой сыпи, жирной себореи, аменореи, гипертрофии клитора, барифонии, уменьшения молочных желез, формирования андроидного морфотипа. Визуализирующие методы (УЗИ, КТ, МРТ) в большинстве случаев позволяют выявить опухоль в надпочечниках ил и в яичниках. Следует отметить, что яичниковые опухоли иногда имеют смешанную секрецию андрогенов и эстрогенов, в этом случае на фоне симптомов вирилизации могут быть нарушения менструального цикла по типу метрорагий, возникает не уменьшение, а увеличение размеров матки в связи с развитием миомы. В целом различий в клиническом течении СГА при опухолях надпочечников и яичников не отмечается.

Наконец, существуют определенные УЗ-критерии СПКЯ, которые также были согласованы в рамках Консенсуса в 2003 году. Дополнительными критериями являются субкапсулярное расположение кист (в виде ожерелья), увеличение эхогенности стромы. Обследование должно проводиться на «чистом» фоне (исключить прием комбинированных контрацептивных препаратов в течение как минимум 2 мес), предпочтительно трансвагинальным доступом, на 3-5-й день менструального цикла (можно стимулированного). Для вторичного поликистоза при ВГКН более характерен диффузный тип поликистоза, нормальный объем яичников (или асимметричное увеличение), иногда возможно обнаружение признаков овуляции. Однако эти различия также нельзя считать определяющими, они дают лишь ориентировочное представление.

Существование стромаяьного текоматоза как самостоятельной нозологической единицы поддерживается не всеми авторами. Морфологически заболевание характеризуется появлением в строме яичников скоплений эпителиоподобных клеток, не связанных с фолликулами и обладающих высокой функциональной активностью ферментов, участвующих в стероидогенезе. Клиническая картина во многом идентична СПКЯ, но характеризуется более выраженными проявлениями СГА и метаболического синдрома (ожирение, черный акантоз, дислипидемия), нормальным соотношением ЛГ/ФСГ, резистентностью к стимуляции овуляции кломифеном (Кпостилбегитом) в процессе лечения.

Транспортная гиперандрогения обусловлена снижением продукции ГСПГ (например, при первичном гипотиреозе, гиперинсулинемии, гиперкортизолизме различной этиологии, повышении продукции гормона роста) и относительным преобладанием свободной фракции тестостерона над связанной. Наиболее частым и классическим вариантом транспортной гиперандрогении является первичный гипотиреоз. И поэтому исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) является обязательным в дифференциальной диагностике причины СГА.

Ятрогенная гиперандрогения развивается при приеме женщиной препаратов, оказывающих андрогенное действие. К ним относятся анаболические стероиды и препараты андрогенов, которые могут назначаться под «маркой» спортивных биодобавок. Андрогенным свойством обладают некоторые гестагены - производные С19-стероидов: норэтистерон, линестренол, а также антигонадотропный препарат даназол. Некоторые препараты способны усиливать рост волос и называются трихогенами. При длительном лечении этими препаратами может наблюдаться усиление роста волос, в том числе в андроген-зависимых зонах. Основные группы трихогенов следующие:

• противотуберкулезные препараты (стрептомицин, изониазид, рифампицин, этамбутол);
• глюкокортикоидные препараты (особенно принимаемые длительно в больших дозах);
• транквилизаторы;
• седативные препараты;
• противосудорожные препараты (Финлепсин);
• антибиотики циклоспорины;
• интерферон.

Гиперандрогения при системных заболеваниях системы гипоталамус-гипофиз обусловлена активацией андроген-продуцирующих желез в результате усиления продукции тропных гормонов гипофиза.

При гипоталамическом синдроме (нейроэндокринной форме) нарушается пульсовая секреция ЛГ, возникает его гиперпродукция, что стимулирует стероидогенез в клетках теки и стромы яичников. При гипрепролактинемии наблюдается повышение уровня ДЭА и ДЭА-сульфата и развитие симптомов гиперандрогении. При акромегалии уровень андрогенов может повышаться за счет гонадотропной дисфункции с относительным преобладанием ЛГ, а также увеличения уровня ИФР-1 и инсулина, развития инсулинорезистентности, уменьшения продукции ГСПГ. Помимо перечисленных заболеваний, синдром гиперандрогении может развиваться при нервной анорексии, шизофрении, некоторых генетических синдромах с инсулинорезистентностью. Таким образом, данная группа заболеваний, приводящих к гиперандрогении, достаточно разнородна.

Патогенетические механизмы развития гиперандрогении необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики.

Гиперандрогения – это патологическое состояние эндокринной системы женского организма, развивающееся в результате избыточного синтеза половых гормонов мужского типа яичниками или корой надпочечников. Синдром гиперандрогении относится к наиболее распространенной эндокринной патологии, наблюдающейся исключительно среди представительниц женского пола в различном возрастном периоде наравне с частотой встречаемости патологии щитовидной железы.

При определении тактики наблюдения и лечения пациенток, у которых наблюдаются признаки гиперандрогении, следует учитывать, что данная патология не отождествляется с повышением уровня андрогенных гомронов в сыворотке крови. У многих женщин могут наблюдаться клинические критерии гиперандрогенного синдрома и отсутствовать лабораторные признаки повышения содержания андрогенов в циркулирующей крови.

Причины гиперандрогении

Патогенетические механизмы развития гиперандрогении заключаются либо в избыточном синтезе мужских половых гормонов корой надпочечников и яичников, либо в повышенном образовании андрогенных гормонов из предшественников. В некоторых ситуациях развитие клинических признаков гиперандрогении, например , имеет место при повышении чувствительности тканей-мишеней к даже нормальному количеству андрогенных гормонов в крови. В то же время , как клинический симптом гиперандрогении, практически в 90% случаев обуславливается повышением уровня андрогенных гормонов в сыворотке крови.

Редким этиопатогенетическим механизмом развития гиперандрогении является значительно сниженный уровень глобулинов, ответственных за связывание половых гормонов. Действие данного глобулина направлено на предотвращение проникновения андрогенных гормонов в клетку, тем самым нарушая взаимодействие андрогенных гормонов со специфическими рецепторами. На продукцию андрогенных гормонов оказывает опосредованное влияние состояние гормонсинтезирующей функции щитовидной железы, поэтому различные патологические изменения в этом эндокринном органе неизбежно провоцируют гиперандрогенный синдром.

Существует целый ряд заболеваний, сопровождающихся различной степенью интенсивности гиперандрогенией. Например, при синдроме Штейна-Левенталя или , развиваются яичниковая гиперандрогения, проявлениями которой чаще всего становится дисменорея, повышенное оволосение, а также невозможность зачатия и вынашивания плода. В постменопаузальном периоде причиной развития яичниковой формы гиперандрогении может стать гипертекоз, при котором пациенток беспокоит ожирение, склонность к , а при инструментальном исследовании порой обнаруживаются признаки матки и снижения толерантности к глюкозе.

Надпочечниковая гиперандрогения в классическом варианте развивается при врожденной гиперплазии коры надпочечника, которая относится к категории наследственных генетических заболеваний. Для этой патологии характерно врожденное наличие и последующее прогрессирование следующих клинических признаков: артериальной гипертензии, вирилизации, аномалии развития наружных половых органов и ретинопатии. К счастью, данная патология встречается довольно редко, однако существует другой патологический синдром, провоцирующий гиперандрогению под названием «синдром Кушинга». К развитию данного синдрома, сопровождающегося появлением всех клинических признаков гиперандрогении, чаще всего приводит опухолевое поражение надпочечников, но в некоторых ситуациях синдром Кушинга развивается при экзогенном воздействии повышенных доз глюкокортикостероидных препаратов, которые применяются при широком спектре патологических состояний организма человека.

Отдельную категорию пациентов с признаками гиперандрогении составляют больные опухолевым поражением яичников и надпочечников, так как в последнее время отмечается значительный прирост заболеваемости андрогенсекретирующими формами онкологических патологий.

Симптомы гиперандрогении

Гиперандрогения у женщин, находящихся в репродуктивном возрасте сопровождается широким спектром клинических проявлений, каждый симптом которых можно отнести к одному из трех основных синдромов: гинекологический, дисметаболический и косметический.

В дебюте данной патологии у женщины наблюдаются различные формы нарушения менструального цикла, проявляющееся в его нерегулярности, вплоть до развития , что напрямую зависит от уровня содержания андрогенных гормонов в циркулирующей крови. У большого количества женщин, страдающих гиперандрогенией, отмечается тенденция к развитию ановуляторного менструального цикла, спровоцированного недостаточным содержанием прогестерона в крови и напротив увеличением уровня эстрогенов. Помимо нарушения овуляции, данный гормональный дисбаланс в течение краткого периода провоцирует развитие гиперпластических процессов в эндометрии вплоть до пролиферации неопластических процессов. В связи с этим, гиперандрогения относится к провоцирующим факторам вторичного бесплодия.

В ситуации, когда гиперандрогения у девочек носит врожденный характер, формируются аномалии наружных половых органов в виде гипертрофии клитора, частичного сращения больших половых губ, мочеполового синуса.

Симптомокомплекс косметического дефекта включает в себя гирсутизм и различные формы поражения кожных покровов. Гирсутизм или повышенное оволосение является самым распространенным и патогномоничным клиническим критерием гиперандрогении и заключается в усилении роста волос в проекции срединной линии живота, лица, боковых поверхностей шеи и груди с одновременным выпадением волос на голове. Женщины, страдающие гиперандрогенией больше других склонны к развитию распространенных кожных высыпаний по типу акне и выраженной сухости кожных покровов с участками избыточного шелушения.

Признаками дисметоболических нарушений, имеющих место при любой форме гиперандрогении, является появление избыточного веса, атрофии мышечных волокон и формирования нарушенной толерантности к глюкозе, которая является провокатором развития , дисметаболической и ожирения.

Довольно специфическим проявлением гиперандрогении является барифония, которая подразумевает огрубение голоса, не имеющего ничего общего с органической патологией голосовых связок. В ситуации, когда признаки гиперандрогении развиваются в молодом возрасте, отмечается повышенное развитие мышечного массива туловища с максимальным перераспределением в верхней половине груди, плечевого пояса.

Гиперандрогения при беременности

Среди всех возможных причин развития самопроизвольного аборта у беременной женщины в первом триместре, гиперандрогения занимает лидирующую позицию. К сожалению, во время обнаружения признаков гиперандрогении у женщины в период уже имеющейся беременности крайне затруднительно определить, врожденный или приобретенный характер имеет данная патология. В этом периоде определение генеза заболевания не имеет столь большого значения, так как первоочередно необходимо осуществлять все мероприятия по сохранению беременности.

Фенотипические признаки гиперандрогении у беременной женщины ничем не отличаются от проявлений данного патологического состояния у любой другой представительницы женского пола, с той лишь разницей, что в некоторых ситуациях гиперандрогения проявляется в виде прерывания беременности на раннем сроке, что не всегда расценивается женщиной как выкидыш. Развитие самопроизвольного выкидыша на раннем сроке обусловлено недостаточным прикреплением плодного яйца к стенке матки и отторжением его даже при малейшем травматическом влиянии. Ярким клиническим проявлением данного состояния является обнаружение влагалищного кровотечения, которое кстати, может быть не столь интенсивным, тянущей боли в надлобковой области и нивелирование признаков раннего токсикоза.

После 14 недели беременности создаются физиологические условия для предотвращения факта прерывания беременности, так как в этом периоде отмечается повышение активности женских половых гормонов, секретируемых плацентой в большом количестве.

Еще одним критическим периодом возникновения угрозы прерывания беременности у женщины, страдающей гиперандрогенией, является , когда происходит активный выброс дегидроэпиандростерона надпочечниками плода, что неизбежно провоцирует усиление андрогенизации беременной женщины. Осложнением данных патологических изменений является развитие признаков истмико-цервикальной недостаточности, которая может провоцировать наступление преждевременного родоразрешения. В третьем триместре беременности гиперандрогения является провокатором раннего излития околоплодных вод, вследствие чего женщина может родить раньше положенного срока.

Для определения гиперандрогении у беременной женщины целесообразно применять лишь лабораторные методы диагностики, принципиально отличающиеся от обследования остальной категории пациенток. С целью определения концентрации мужских половых гормонов необходимо исследовать мочу беременной женщины с определением «суммы 17- кетостероидов».

Следует учитывать, что не все случаи выявления признаков гиперандрогении у беременной женщины должны подвергаться медикаментозной коррекции, даже при условии подтверждения диагноза лабораторными методиками. Медикаментозные методы терапии применяются только в случае имеющейся угрозы вынашиванию плода. Препаратом выбора для лечения гиперандрогении при беременности является Дексаметазон, начальная суточная доза которого составляет ¼ таблетки, действие которого направлено на ингибирование функции гипофиза, оказывающего опосредованное влияние на продукцию мужских половых гормонов. Применение данного препарата оправдано полным отсутствием негативного влияния на развитие плода с одновременным положительным эффектом в отношении нивелирования признаков гиперандрогении.

В , женщины, страдающие гиперандрогенией, обязательно должны находиться под наблюдением не только гинеколога, но и эндокринолога, так как данное патологическое состояние склонно прогрессировать и провоцировать серьезные осложнения.

Диагностика гиперандрогении

Основополагающим звеном среди всех возможных диагностических манипуляций при гиперандрогении является лабораторная оценка уровня содержания стероидных гормонов. Помимо определения стероидных гормонов целесообразно осуществлять контроль над содержанием гормонов, участвующих в регуляции продукции стероидов.

В связи с тем, что гиперандрогения является следствием целого ряда заболеваний, отличающихся механизмами развития и клиническими проявлениями, диагностические критерии при каждой из этих патологий будут отличаться.

Так, при синдроме поликистозных яичников отмечается уравновешивание показателей лютеинизирующего гормона и тестостерона, снижение показателя фолликулостимулирующего гормона, а в некоторых случаях – повышение содержания пролактина в крови. Неспецифическим лабораторным признаком гиперандрогении при поликистозе яичников является повышенная концентрация глюкозы в крови. Ультразвуковое сканирование методом трансвагинального доступа позволяет практически в 100% случаев визуализировать кистозное изменение структуры паренхимы яичника, сопровождающееся увеличением общих параметров яичников.

Синдром Кушинга сопровождается не только изменением гормонального статуса, но и неспецифическими лабораторными признаками в виде , лимфопении и эозинопении. Дисбаланс гормонального статуса заключается в обнаружении избыточного содержания гормонов, продуцируемых надпочечниками, в сыворотке крови. Лучевые методы визуализации в этой ситуации используются в качестве диагностики первичного опухолевого процесса, локализованного в надпочечниках, однако наибольшей информативностью в плане обнаружения опухолей небольших размеров обладает магнитно-резонансная томография. В связи с тем, что синдром Кушинга с сопутствующей гиперандрогенией может развиваться как следствие патологических изменений гипофиза, в комплекс скринингового обследования больных этой категории обязательно входит краниография с рентгенометрией турецкого седла.

Диагностику врожденной гиперплазии коры надпочечников следует проводить еще во внутриутробном периоде жизни плода методом исследования околоплодных вод на предмет показателя уровня андростендиона и прогестерона. Патогномоничным признаком данной патологии является увеличение сывороточного 17-гидроксипрогестерона более 800нг%.

При подозрении на наличие у пациента адреносекретирующей опухоли яичников или надпочечников следует особое внимание уделить оценке показателей тестостерона и дегидроэпиандростерона, уровень которых значительно повышен при данных патологиях. В качестве дополнительных диагностических мероприятий, проведение которых необходимо для оценки возможно оперативного лечения опухолевого процесса, применяются лучевые методы визуализации, а также магнитно-резонансная томография.

Лечение гиперандрогении

Выбор лечения гиперандрогении во многом зависит от фонового заболевания, которое явилось причиной развития этого патологического состояния, а также от тяжести течения заболевания и выраженности лабораторных признаков гиперандрогении. В связи с этим, ведение пациентов и определение тактики лечения должно быть преимущественно индивидуальным, с учетом всех особенностей каждой конкретной пациентки. Во многих ситуациях лечение гиперандрогении подразумевает проведение целого комплекса лечебных мероприятий как консервативного, так и оперативного направления.

Синдром поликистоза яичников, являющийся самой распространенной причиной яичниковой гиперандрогении, во многих случаях хорошо поддается консервативному лечению с применением целого спектра гормональных препаратов. Имеющиеся у пациентки признаки гирсутизма являются основанием для применения Медроксипрогестерона в дозе 150 мг парентерально 1 раз в три месяца до нивелирования клинического дефекта или длительного приема Спиронолактона в суточной дозе 200 мг, который также оказывает благотворное влияние на нормализацию менструального цикла. С целью устранения маточных кровотечений и их профилактики, лечения акне и уменьшения проявлений гирсутизма применяются пероральные контрацептивы комбинированного действия (Норгестимат в среднесуточной дозе 250 мг перорально). Однако следует учитывать, что все представители этой группы лекарственных средств не лишены побочных эффектов, поэтому существует целый ряд состояний, являющихся абсолютным противопоказанием к их применению ( любой локализации, тяжелое поражение печеночной паренхимы, опухолевый процесс любой локализации, наличие эндометриоидных очагов). Для подавления стероидогенеза рекомендуется использовать Кетоназол в суточной 200 мг. Оперативное лечение при поликистозе яичников, как правило, применяется только при условии полного отсутствия эффекта от проводимой медикаментозной коррекции, а также при диффузном распространенном кистозном изменении яичниковой паренхимы. В настоящее время наиболее рациональным и щадящим оперативным пособием при поликистозе яичников считается электрокоагуляция яичников лапароскопическим доступом.

При синдроме Кушинга с признаками гиперандрогении у пациенток, страдающих онкологическими патологиями надпочечников, единственным эффективным методом лечения является хирургический. Подготовительный этап перед проведением оперативного лечения заключается в применении препаратов, действие которых направлено на подавление стероидогенеза (Кетоконазол в суточной дозе 600 мг). Эффективность оперативного лечения напрямую зависит от размеров опухоли, так при размерах, не превышающих 10 мм положительный результат достигается в 80% случаев. В послеоперационном периоде целесообразно применять профилактическое лечение Метотаном в суточной дозировке 10 г с целью предупреждения рецидива роста опухолевого субстрата.

Лечение врожденной гиперплазии надпочечников следует начинать еще в стадии внутриутробного развития ребенка, так как данная патология приводит к развитию тяжелой степени гиперандрогении. С этой целью беременной женщине назначается Дексаметазон в расчетной суточной дозе 20 мкг/кг до момента определения пола будущего ребенка. В ситуации, когда женщина вынашивает мальчика, лечение следует прекратить. Наибольшее влияние на эффективность лечения врожденной гиперплазии надпочечников оказывает ранняя диагностика и своевременное назначение гормонального лечения.

В ситуации, когда гиперандрогения у пациентки является симптомом андрогенсекретирующей опухоли яичника, единственным действенным вариантом лечения является сочетание оперативной, лучевой и химиопрофилактической терапии.

Лечение женщин, страдающих гиперандрогенией в постменопаузальном периоде, заключается в назначении Климена по общепринятой схеме, обладающего выраженным антиандрогенным эффектом.

Косметологические манипуляции по устранению косметических дефектов, которые беспокоят большинство женщин с гиперандрогенией, должны иметь второстепенное значение, и выполнение их рекомендовано только при условии комбинации с основными методами медикаментозного лечения.

Гиперандрогения – эндокринная патология представительниц женского пола, при которой наблюдается дисбаланс половых гормонов.

Гиперандрогенией страдают девочки, у которых в организме вырабатывается больше, чем нужно, мужских половых гормонов. Таких детей насчитывается около 4%.

Каковы причины и механизм развития гиперандрогении у детей?

Гиперандрогения у детей, как у мальчиков, так и у девочек развивается при адреногенитальном синдроме. Заболевание бывает врождённым или приобретенным. Врождённая гиперандрогения может быть результатом генной мутации.

В пубертатном возрасте гиперандрогения может возникнуть вследствие таких причин:

• нарушение работы яичников,
• гирсутизм идиопатический,
• увеличение коры надпочечников.

В препубертатном возрасте гиперандрогения возникает как результат:

• преждевременного адренархе,
• классического увеличения надпочечниковой коры.

При гиперандрогении может повышаться количество андрогенов (мужских половых гормонов) в детском организме или рецепторы клеток организма девочки чрезмерно чувствительны к ним. Кожа, сальные и потовые железы, яичники становятся как бы мишенями для андрогенов. Она может развиться только под воздействием провоцирующих факторов. Это различные инфекции, медикаментозные и бытовые интоксикации, введение в организм ребёнка извне гормонов.

К гиперандрогении у детей приводит множество заболеваний:

• патология некоторых эндокринных органов,
• опухоли половых и щитовидной желез,
• панкреатопатии, тимомы,
• андреногенитальный синдром,
• опухоли коры надпочечников (опухоль Вильямса),
• гиперчувствительность клеток кожи к тестостерону.

Признаки гиперандрогении у детей

При врождённой гиперандрогении нельзя точно определить пол только что родившегося ребёнка. У него могут быть гипертрофированные сросшиеся половые губы, которые напоминают мошонку и увеличенный клитор, являющийся подобием полового члена. Иногда проявления гиперандрогении, которые возникли в результате мутации генов, можно обнаружить только ближе к пубертатному периоду (периоду полового созревания).

В это время можно обнаружить, что оволосение у девочки происходит по мужскому типу. Волосы начинают усиленно расти на лице, грудной клетке, по белой линии живота. Оволосение начинается раньше созревания молочных желез. Иногда избыточный рост волос может начаться в период адренархе (6-8 лет). В это время увеличивается объём яичников. В случае нормального развития при адренархе в не происходит полового оволосения, при нём возникают предпосылки к тому, что рост волос вначале начинается на лобке, а после – в подмышечных областях. У девочек с преждевременным адренархе (ПА) часто на фоне поликистозного перерождения яичников развивается синдром овариальной гиперандрогении. У детей, имеющих адренархе, достаточно часто можно выявить симптомы инсулинорезистентности и гиперинсулинизма, которые имеют тенденцию к нарастанию. То, насколько не находится в прямой зависимости от массы тела. При развитии метаболического синдрома можно заметить у ребёнка ожирение, избыток андрогенов, папиллярно-пигментную дистрофию кожи в области шеи, подмышек и кожных складок, поликистоз яичников и отсутствие менструаций.

У мальчиков отмечается тенденция к раннему половому созреванию, скорому появлению вторичных половых признаков при достаточно невысоком росте.

Диагностика гиперандрогении у детей

Для того, чтобы определиться с причиной, которая вызвала гиперандрогению у ребёнка, врач должен быть очень внимательным. Базовый диагностический поиск при гиперандрогении у детей включает:

• эхоскопию органов малого таза.
• общий анализ крови,
• биохимические анализы (билирубин, холестерин, АСТ, АЛТ, триглицериды, уровень глюкозы),
• анализ гормонального зеркала (ДГЭА-С, кортизол, ЛГ, ФСГ, ТТГ, пролактин, 17ОН-прогестерон, тестостерон).

Лечение детей при андростеронемии

Лечение андростеронемии зависит от того, какая причина диспропорции гормонов в организме ребёнка. Для улучшения устойчивости к инсулину необходимо соблюдать соответствующую диету. В рацион ребёнка целесообразно включить много свежих фруктов (киви, абрикосы), сухофруктов (курагу, урюк), свежих овощей (брюкву, репу). Регулярные физические нагрузки при гиперандрогении у детей помогают бороться с гиподинамией и поддерживать нормальный рост и вес. Эффект от физических нагрузок проявится через полтора месяца от их начала. Крайне важным для ребёнка соблюдать режим сна: он должен спать ночью не меньше восьми часов, притом ложиться спать нужно не позже 20.00 час.

При синдроме поликистозных яичников после того, как поставлен диагноз гиперандрогения, анализы его подтверждают, назначают лечение.

Проводят консервативную терапию:

• при повышенном оволосении назначают медроксипрогестерон,
• концентрацию стероидных гормонов уменьшают с помощью комбинированных гормональных препаратов,
• выработку стероидов угнетают кетокеназолом,
• при гирсутизме применяют спироналактон,
• имеется положительный эффект от глюкокортикоидов.

Клиновидную резекцию яичников девочкам выполнять не стоит. В случае АКТГ зависимой формы болезни Иценко-Кушинга в качестве подготовки к оперативному лечению назначают консервативную терапию. Во время операции удаляют аденому надпочечников и назначают лучевую терапию при патологии гипофиза. При АКТГ независимой форме единственным методом лечения является операция на надпочечниках с последующим лечением глюкокортикоидными гормонами и митотаном. При опухоли Вильямса выполняют оперативное вмешательство.При врождённой форме гиперплазии коры надпочечников, когда анализы подтверждают наличие гиперандронемии, приписывают дексаметазон под контролем кортизола. В случае если анализы выявили гиперандрогению, пока плод находится в утробе матери, сразу же начинают лечение дексаметазоном. После определения пола плода терапию продолжают, если это девочка и прекращают, если мальчик. Когда лечение гормональными препаратами начали не позже девяти недель беременности, то риск развития аномалии половых органов сводится к минимуму.

Профилактика гиперандрогении у детей

Для профилактики врождённой гиперплазии можно рекомендовать будущей матери вовремя стать на учёт к гинекологу, пройти необходимое исследование, соблюдать рекомендации врача. В качестве профилактики этой патологии в препубертатном и пубертатном возрасте родители должны проявить максимум внимания к своему ребёнку, наблюдать за его развитием, анализировать, соответствует ли оно возрасту. А подросткам следует полноценно правильно питаться, соблюдать правильный режим дня, вести здоровый образ жизни, не увлекаться чрезмерно программами снижения веса. Девочкам нужно помнить, что при занятиях спортом не стоит принимать стероиды, так как они могут привести к гиперандрогении.

Только своевременно обратившись за консультацией к специалисту, можно предупредить гиперандрогению у детей. А если появились первые признаки этого заболевания, бегите со своим ребёнком к детскому эндокринологу.

Начните свой путь к счастью - прямо сейчас!

Клинические проявления чрезмерного влияния андрогенов в организме женщины многочисленны, но основным поводом для обращения к врачу являются избыточное оволосение тела при облысении головы по мужскому типу, повышенная сальность кожи и как следствие себорея, угревая сыпь и фурункулез. Частота гиперандрогенных состояний в структуре гинекологических заболеваний колеблется от 1,4 до 3%. В подростковом периоде жизни повышенный рост волос в нетипичных местах, так называемый гипертрихоз, может явиться единственной жалобой у девочек с неизмененным менструальным циклом и отсутствием признаков соматической патологии. Некоторые исследователи отмечают, что гипертрихоз может быть обусловлен побочным действием отдельных препаратов, таких как фенитоин (Дифенин), пеницилламин, диазоксид, миноксидил, циклоспорин, глюкокортикоиды и пр. Вместе с тем избыточный рост терминальных волос с распределением их по мужскому типу, т. е. гирсутизм, часто обнаруживается при осмотре девушек с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи, аменореи и маточных кровотечений, у больных с гипоталамическим синдромом периода полового созревания, с нарушением функции щитовидной железы, ожирением, сахарным диабетом, дисменореей, нервной анорексией. Гиперандрогенные проявления наблюдаются у больных с патологией печени и желчевыводящих путей, с дефицитом витаминов, минералов и микроэлементов, порфирией и дерматомиозитом, с хроническими заболеваниями почек и дыхательной системы, в том числе на фоне туберкулезной интоксикации.

В организме человека основными структурами, способными синтезировать стероидные гормоны, являются надпочечники и яичники. Общность происхождения клеток, формирующих корковое вещество надпочечников и клеток, составляющих вещество яичников, обуславливает сходство синтезируемых в них гормонов и идентичность ряда ферментов, принимающих участие в стероидогенезе. В цепи превращений прогормонов в андрогены и их метаболиты существует 4 последовательные фракции, обладающие нарастающей андрогенной активностью — дегидроэпиандростерон (ДЭА), андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ).

Доказано, что надпочечники являются главной структурой, синтезирующей ДЭА (70%) и его менее активный метаболит — дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭА-сульфат) (85%). ДЭА-сульфат подвергается постоянному гидролизу, тем самым поддерживая постоянный уровень ДЭА в плазме крови. Вклад надпочечников в синтез андростендиона приближается к 40-45%. Важно отметить, что в надпочечниках синтезируется лишь 15-25% от общего пула тестостерона. Имеется мнение, что на долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме приходится почти 95% ДЭА-сульфата, 90% ДЭА, около 30% андростендиона и только 5% тестостерона. В клетках сетчатой зоны коры надпочечников имеются гены, кодирующие синтез 17,20-лиазы и 17α-гидроксилазы. Эти ферменты последовательно превращают холестерин, содержащийся в липопротеидах низкой плотности (ХС-ЛПНО) или образующийся местно из ацетата, через 17-гидроксипрегненолон (17-ОН-прегненолон), в дегидроэпиандростерон. Кроме того, клетки сетчатой зоны при помощи фермента 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD) обладают способностью переводить 17-ОН-прегненолон в 17-ОН-прогестерон, а уже его и ДЭА в андростендион.

Веретенообразные клетки (тека-клетки) ячеистой внутренней оболочки (theca interna), фолликулов и интерстициальные клетки стромы яичников обладают способностью синтезировать 25% тестостерона. Основным продуктом биосинтеза андрогенных стероидов в яичниках является андростендион (50%). Вклад яичников в синтез ДЭА ограничен 15%. Ароматизация андростендиона и тестостерона до эстрона (Е 1) и эстрадиола (Е 2) происходит в клетках гранулезы развивающегося доминантного фолликула. Синтез андрогенных стероидов управляется лютеинизирующим гормоном (ЛГ), рецепторы к которому имеются как на поверхности тека-клеток, так и клеток гранулезы фолликула. Превращение андрогенов в эстрогены регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), рецепторы к которому имеют только клетки гранулезы.

На основании приведенных данных становится понятно, что основной источник продукции тестостерона (60%) у женщин находится вне яичников и надпочечников. Этим источником являются печень, строма висцеральной и подкожной жировой ткани и волосяные фолликулы. При помощи фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD) андростендион в строме жировой ткани и волосяных фолликулах превращается в тестостерон. Более того, клетки волосяных фолликулов секретируют 3β-гидроксистероиддегидрогеназу (3β-HSD), ароматазу и 5a-редуктазу, что позволяет им синтезировать ДЭА (15%), андростендион (5%) и наиболее активную андрогенную фракцию — дигидротестостерон. Андростендион и тестостерон, превращаясь под влиянием ароматазы соответственно в эстрон и эстрадиол, повышают количество рецепторов эстрогенов и андрогенов в клетках волосяных фолликулов, ДЭА и ДЭА-сульфат стимулируют активность сальных желез волосяного фолликула, а дигидротестостерон ускоряет рост и развитие волос. У пациенток с гиперандрогенными проявлениями скорость этих метаболических превращений, как правило, повышена. Усиленное действие андрогенных гормонов изменяет естественный цикл жизнедеятельности волосяных фолликулов, вызывая укорочение фазы покоя (телоген) и удлинение фазы их роста (анаген). Причем в процесс вовлекаются главным образом гормонозависимые волосяные фолликулы, расположенные на лобке и внутренней поверхности бедер, под мышками, на животе, груди и лице. Интересно отметить, что избыточное влияние андрогенов на волосяные фолликулы височных и затылочной областей, проявляясь укорочением фазы покоя, сопровождается удлинением не фазы роста, а фазы инволюции (катаген), что обусловливает постепенное исчезновение волос, вплоть до образования залысин.

Гиперандрогенные проявления у девочек требуют от врача особого умения разобраться в истинных причинах и назначить наиболее рациональный способ их устранения. Трудности диагностики связаны с тем, что функция яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, и поражение любого из этих отделов половой системы женщины не может не оказывать влияния на состояние других ее звеньев и в итоге — на функциональное состояние репродуктивной системы в целом.

Важно помнить, что повышение уровня активных андрогенов может возникнуть как результат генетических мутаций, но проявиться к периоду полового созревания. Кроме того, повышение уровня этих гормонов может оказаться следствием неполноценности развития центральных и периферических звеньев репродуктивной системы. Наряду с этим гиперандрогения может явиться отражением прогрессирующего роста гормонпродуцирующих клеток яичников, надпочечников, гипофиза и гипоталамических структур, а может быть проявлением повышенной чувствительности волосяных фолликулов к андрогенам и их активным метаболитам. Нельзя забывать, что нередко единственной причиной гиперандрогенных проявлений может оказаться нарушение механизмов, обеспечивающих связывание эстрадиола и тестостерона с белковыми соединениями, транспортирующими и нейтрализующими половые стероиды (половые гормоны, связывающие глобулины и альбумины). И, наконец, известной причиной гиперандрогенных проявлений является прием гормональных и антигормональных препаратов с андрогенными свойствами (даназол, гестринон, норэтинодрел, норэтистерон, аллилэстренол, в меньшей степени норгестрел, левоноргестрел и медроксипрогестерон).

При генетических дефектах ферментов, участвующих в синтезе половых стероидов, возникает недостаточность конечных продуктов и накопление промежуточных фракций, синтезирующихся выше места дефекта. Постоянный дефицит кортизола, необходимого для жизнеобеспечения организма человека, стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что и служит причиной врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН). Усиленный рост клеток пучковой и сетчатой зон коры надпочечников в условиях дефицита определенных ферментов приводит к перепроизводству стероидов, которые предшествуют образованию кортизола либо образуются на пути, обходящем заблокированный этап. В результате при многих формах ВГКН усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к маскулинизации больных женского пола, поэтому гинекологам ВГКН более известна под термином «адреногенитальный синдром». Для ВГКН характерно многообразие метаболических нарушений и клинических проявлений, зависящее от того, какие ферменты и в какой степени выпадают из стероидогенеза и соответственно, какие кортикостероиды преобладают в организме больных.

Недостаточность 21-гидроксилазы является самой частой причиной ВГКН (более 90% случаев). Умеренный дефицит фермента в коре надпочечников тормозит превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол, либо прогестерона в 11-дезоксикортикостерон. Недостаточное образование 11-дезоксикортизола приводит к дефициту кортизола и накоплению андрогенных стероидов — дегидроэпиандростерона и андростендиона. В связи с тем, что угрожаемых проявлений глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности при умеренном дефиците 21-гидроксилазы не возникает, подобное заболевание принято называть простой формой врожденной ВГКН, более известной клиницистам как вирильная форма адреногенитального синдрома (АГС).

Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек еще во внутриутробном периоде от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до микропениса с уретрой, открывающейся в тело полового члена (V стадия по Прадеру). Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углубленное преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что при рождении ребенка иногда ошибочно регистрируют в мужском поле с гипоспадией и крипторхизмом. Следует помнить, что даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у девочек с ВГКН всегда 46ХХ. Развитие внутренних гениталий у девочек с ВГКН происходит в соответствии с генетическим полом, так как формирование мужской эмбриональной протоковой системы (вольфовых каналов) возможно только в присутствии антимюллерова гормона, иначе известного как фактор регрессии мюллеровых протоков (ФРМП). Ген, кодирующий синтез этого гликопротеина, экспрессируется в клетках Сертоли в присутствии тестостерона, секретируемого яичками плода. При своевременно начатой и адекватной заместительной терапии глюкокортикоидами синтез андрогенов надпочечниками уменьшается до нормативных параметров и дальнейшее физическое и половое развитие девочек не страдает.

Однако в клинической практике возможны случаи с несвоевременным распознаванием умеренных и слабовыраженных дефектов ферментов стероидогенеза.

В ряде случаев повышенный рост волос может появиться в 6-8 лет, т. е. в период адренархе, когда происходит физиологическое увеличение содержания 17-гидроксипрогестерона, ДЭА и его сульфата, а затем и андростендиона при достаточно стабильном уровне тестостерона. Повышение андрогенпродуцирующей активности у девочек 6-8 лет совпадает с увеличением общего объема яичников за счет возрастания массы стромальных и тека-клеточных их компонентов. Следует отметить, что адренархе опережает повышение гонадотропинов примерно на 2 года и не связано ни с повышением чувствительности гонадотрофов к гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ), ни с увеличением амплитуды и частоты ночных выбросов ЛГ. Важно отметить, что адренархе в норме не проявляется половым оволосением, а создает предпосылки к появлению роста волос вначале на лобке, а затем в подмышечных областях.

Начало естественного повышения синтеза андрогенных стероидов отражается на физическом развитии, но еще не влияет на половое созревание девочки. Андрогенные стероиды за счет своего анаболического действия стимулируют липонеогенез, способствуют увеличению мышечной массы и наращиванию мышечной силы. Увеличение мышечной ткани обеспечивает инсулинозависимую утилизацию глюкозы всем телом (УГВТ) и ее фосфорилирование до гликогена в мышечном депо. В этом периоде жизни наблюдается кратковременный, так называемый «детский скачок роста», повышение чувствительности волосяных фолликулов к действию тестостерона, происходит накопление жировой составляющей массы тела, проявляющееся у девочек 8-9 лет увеличением окружности нижней половины туловища и бедер. Накопление жировой ткани способствует активации экстрагландулярного превращения андростендиона в эстрон, что приводит к увеличению содержания суммарных эстрогенов до уровня, обеспечивающего повышение чувствительности гонадотрофов аденогипофиза к импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Возросший уровень эстрогенов и ароматизированных андрогенов обеспечивает совершенствование нейроэндокринных связей гипоталамуса. Увеличение эстрогенных влияний в ЦНС способствует возобновлению роста аксонов, образованию новых синапсов, синтезу рецепторных белков и изменению активности нейротрансмиттеров и нейропептидов, обеспечивает формирование нейроэндокринных и поведенческих функций ЦНС . Эстрогены инициируют размножение клеток, вырабатывающих гормон роста (ГР), и подавляют синтез антагониста ГР — соматостатина или гормон роста-рилизинг ингибирующего гормона, а андрогены играют основную роль в активации секреции гормона роста-рилизинг гормона (ГРРГ) . Конечно, в инициации полового созревания принимают участие и другие гормоны и биологические субстраты, синтезирующиеся в жировой ткани, но эти события имеют к нашей теме косвенное отношение.

У девочек со скрытыми формами ВГКН, называемыми иначе постнатальными или неклассическими формами заболевания, избыточное влияние андрогенных стероидов, преимущественно ДЭА-сульфата, вызывает увеличение детского скачка роста в 6-8 лет до величины пубертатного скачка роста (спурта), но уже к 10 годам жизни больные перестают расти из-за ускоренного закрытия эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счет коротких массивных конечностей, широкого плечевого пояса и узкого таза воронкообразной формы. Анаболическое действие ДЭА-сульфата и андростендиона проявляется уплотнением жировой ткани и мышечной гипертрофией. В результате периферической конверсии в организме девочки накапливаются избыточное количество тестостерона, который вызывает прогрессирующий рост волос на лице и конечностях, по средней линии живота и спине, огрубение голоса и прочие гиперандрогенные проявления. На уровне ЦНС анаболический эффект кортикостероидов проявляется ускорением созревания гипоталамических структур и повышением секреции гонадотропинов, недостаточным, однако, для активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Более того, андрогены путем паракринной регуляции тормозят рост и развитие фолликулов, а следовательно, обусловливают длительное поддержание гипоэстрогенного состояния органов-мишеней. У девушек с гиперандрогенией наблюдается недоразвитие молочных желез, наружных и внутренних гениталий. Менархе, как правило, у больных с постнатальной формой ВГКН задерживается до 14-16 лет, менструальный цикл не устанавливается длительное время, вплоть до случаев аменореи.

При слабовыраженном и минимальном ферментном дефекте возможно компенсаторное приспособление организма к существующему уровню кортизола с нормализацией основных показателей стероидного профиля крови и мочи у девочки. Однако препубертатное и пубертатное напряжение стероидсинтетической функции надпочечников и яичников обусловливают срыв компенсаторно-приспособительных механизмов и развитие проявлений гиперандрогении. Подобные разновидности ВГКН в соответствии с возрастом их проявления обозначаются препубертатные и постпубертатные формы заболевания. В клинике заболевания преобладают симптомы ускоренного роста волос по мужскому типу при своевременном половом оволосении и последствия избыточной продукции кожного сала. Менструации имеют регулярный характер, но возможны их задержки и маточные кровотечения. Еще одной медицинской проблемой подобных больных является раннее развитие доброкачественных гиперпластических заболеваний молочных желез и эндометрия, а также высокий риск последующего бесплодия.

В настоящее время на страницах печати широко дискутируется вопрос о роли преждевременного адренархе (ПА) в генезе гиперандрогении у подростков и женщин репродуктивного возраста. Доказано, что девочки с ПА нередко являются группой риска развития синдрома овариальной гиперандрогении на фоне поликистозной трансформации яичников.

Преждевременное адренархе нередко является первым маркером ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома или «синдрома ИКС». Основными составляющими этого синдрома у девочек пубертатного периода и у взрослых женщин являются гиперинсулинизм и инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперандрогения, гипертензия. В детстве у девочек с ПА нередко выявляются нарастающие признаки инсулинорезистентности и гиперинсулинизма. Выраженность этих признаков, как правило, не зависит от массы тела . Особый вид резкой инсулинорезистентности имеет место при метаболическом синдроме, включающем ожирение, избыток андрогенов, аменорею, поликистоз яичников и папиллярно-пигментную дистрофию кожи в области шеи, подмышек и кожных складок (acanthosis nigricans).

Долгое время считалось, что ПА и нечувствительность инсулиновых рецепторов находятся друг с другом в причинно-следственной связи. Как известно, инсулин и инсулиноподобные факторы роста (ИФР) способствуют повышению чувствительности гормонпродуцирующих клеток к центральным стимулам. В отличие от инсулина, который имеет тканевую специфичность и синтезируется поджелудочной железой и некоторыми областями мозга, ИФР 1 типа (ИФР-1) синтезируется почти во всех тканях в различные периоды развития. В частности, основной синтез ИФР-1 в яичниках происходит в клетках гранулезы. В культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный гонадотропинами и циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) биосинтез прогестерона и эстрогенов, увеличивают активность энзимной системы цитохрома, потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецепторов.

Известно, что ИФР-1 и инсулин способны увеличивать вызванную ЛГ продукцию андрогенов тека-клетками и стромой яичников, что ведет к развитию гиперандрогении и кистозной атрезии фолликулов. В надпочечниках под влиянием ИФР-1 повышается чувствительность клеток сетчатой зоны к АКТГ. Более того, отмечено, что введение инсулина в культуру клеток надпочечников обусловливает увеличение синтезируемых ими стероидов с накоплением андрогенов за счет повышения активности 17a-гидроксилазы и 17,20-десмолазы, иначе называемой лиазой . Этим, по-видимому, можно объяснить частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении.

Повышение уровня инсулина, кроме того, вызывает торможение образования в печени глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что способствует накоплению эффектов, обусловленных периферической конверсией андрогенов в активный тестостерон.

Биологическое действие инсулина во многом зависит от его концентрации в периферической крови, а продолжительность и степень выраженности нарушений углеводного обмена обуславливают изменение чувствительности тканей-мишеней к инсулину. Важно отметить, что в норме для девочек-подростков характерна физиологическая инсулинорезистентность, необходимая для правильного физического развития и формирования репродуктивной системы. В настоящее время классифицировано три типа патологической инсулинорезистентности , которые могут встречаться при гиперандрогении. Тип А обусловлен снижением количества инсулиновых рецепторов и их функциональной активности вследствие точечных мутаций в системе генов инсулиновых рецепторов в коротком плече 12 пары хромосом. Тип В формируется в присутствии антител, блокирующих инсулиновые рецепторы на фоне аутоиммунных заболеваний, а тип С обусловлен рецепторными или пострецепторными дефектами, развивающимися на фоне ожирения, стресса, гипертермии, голодания, сахарного диабета 1-го типа, тиреотоксикоза, цирроза печени, приема токсических веществ и пр. Инсулинорезистентность определяется различными авторами по-разному, но наиболее достоверную информацию у подростков можно получить путем измерения индекса HOMA, рассчитываемого по формуле: инсулин натощак (мЕ/мл) × глюкоза натощак (моль/л) : 22,5. Как правило, у здоровых детей индекс HOMA равен 1, тогда как при инсулинорезистентности он больше 2,7.

В последние годы появилось достаточное количество доказательств о преимущественно генетическом механизме параллельного развития инсулинорезистентности и гиперандрогении. Предполагается, что причина кроется в генетически детерминированной экспрессии гена, кодирующего активность серин-треонин-киназы. Этот фермент, относящийся к цАМФ-зависимым протеинкиназам-С, обусловливает избыточное фосфорилирование серина. Аминокислота серин входит в состав молекулы цитоплазматической части рецептора инсулина, в структуру ИФР-1 и цитохрома Р450с17. Эта аминокислота обеспечивает связывание инсулина и ИФР-1 с соответствующими рецепторами и регуляцию цитохрома Р450с17. При инсулинорезистентности эта кислота статично оказывается представленной фосфорилированной формой. Так как фосфорилирование серинового основания является одним из универсальных механизмов ингибирования внутриклеточного взаимодействия, инсулиновый рецептор становится резистентным к гормональным и ростовым стимулам, а активация цитохрома приводит к врожденному усилению синтеза андрогенов.

В фетальном периоде возможна внутриутробная задержка развития плода, у новорожденной — низкая масса тела, в детстве — изолированное преждевременное адренархе, в пубертатном периоде — развитие классических признаков гиперандрогении, патология периода становления менструального цикла, ускоренное достижение финального роста, формирование поликистозных яичников, прогрессирование гиперинсулинизма и гиперлипидемии. Подобные больные являются группой высокого риска ановуляции, бесплодия, а также прогрессирующего метаболического синдрома, приносящего серьезный вред здоровью женщины вследствие ранней манифестации сердечно-сосудистых заболеваний, акселерации атерогенеза и повышенного риска онкологических заболеваний органов-мишеней.

Фундаментальным механизмом овариальной гиперандрогении является гиперсекреция ЛГ гипофизом. Согласно традиционным представлениям, можно выделить две взаимоотягощающие причины, приводящие к повышению уровня ЛГ. Одной из них является нарушение нейромедиаторного обмена (повышение уровня серотонина и эндорфинов в биологических жидкостях, снижение уровня дофамина). Согласно литературным данным, опиоидные пептиды и дофамин образуют общую систему, ингибирующую секрецию ГнРГ клетками гипоталамических ядер. Любой диссонанс их взаимодействия может привести к выскальзыванию импульсного генератора люлиберина из-под тормозного влияния нейротрансмиттеров и как следствие к повышению секреции люлиберина. Подобная ситуация возможна у больных с гипоталамической дисфункцией периода полового созревания, при стойком болевом синдроме, например, при дисменореи и эндометриозе гениталий, у девочек, находящихся в состоянии длительного психического и эмоционального дискомфорта.

Масса тела больных может не превышать нормативных параметров, но возрастание уровня эндогенных опиоидов оказывает влияние на секрецию АКТГ и, следовательно, андрогенов. Другая причина кроется в сенсибилизации аденогипофиза к ГнРГ под действием эстрона, избыточное количество которого образуется в результате нарушения периферического метаболизма половых стероидов. Такая клиническая ситуация возможна у больных с алиментарным и эндокринным ожирениями. При превышении возрастной нормы массы тела активируется периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего в эстрон. Повышение уровня эстрона, с одной стороны, обусловливает увеличение амплитуды и частоты импульсов секреции гипоталамусом люлиберина (ГнРГ), с другой — вызывает развитие гиперсенсибилизации аденогипофиза по отношению к ГнРГ. В результате увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ.

И в первой, и во второй ситуации повышенное содержание ЛГ вызывает гиперплазию тека-клеток фолликулов и интерстициальных клеток стромы и, следовательно, повышенный синтез тестостерона и андростендиона. Поликистозные яичники (ПКЯ) больных могут выделять большие количества фолликулярного ингибина, который избирательно тормозит секрецию ФСГ. Относительная недостаточность ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы в клетках гранулезы, в результате чего страдает конверсия андрогенов в эстрогены. Предполагается, что противодействие нормальной активности клеток гранулезы у лиц с избыточной массой тела может оказывать повышение уровня лептина, протеинового гормона, являющегося продуктом секреции адипоцитов. Экспериментальные исследования показывают, что на клетках гранулезы имеются специфические места связывания для лептина и что высокий уровень лептина может снижать чувствительность тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию инсулинорезистентности при ожирении.

Нарушение фолликулогенеза вновь усиливает нарушение секреции ФСГ. Одновременно в результате периферического метаболизма нарастающего уровня овариальных андрогенов увеличивается уровень метаболических эстрогенов в крови. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина и ИФР вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации клеток гранулезы, которые прогрессивно замещаются андроген-продуцирующей тканью (тека-клетки, строма). Порочный круг замкнулся.

Избыток андрогенов с вытекающими клиническими последствиями описан у больных с неопухолевыми разрастаниями тека-клеток с формированием стромального текоматоза (СТ) или гипертекоза яичников. Островки лютеинизированных тека-клеток в строме яичников, обладая повышенной чувствительностью к ЛГ, формируют локальные фабрики усиленного биосинтеза андрогенных стероидов, преимущественно андростендиона и тестостерона. Степень избытка продукции андрогенов при гипертекозе выше, следовательно, андрогенные проявления у подобных больных будут более выражены, чем при ПКЯ. Выраженный вирильный синдром у больных с гипертекозом яичников сочетается с тяжелыми нарушениями менструальной функции по типу олиго- или аменореи (первичной или вторичной), с тяжелыми формами гиперпластических процессов эндометрия, с артериальной гипертензией. Вся совокупность метаболических нарушений, объединенных в «синдром ИКС», при СТ может достигать своего апогея. Очевидно, что такое понятие, как «вечный метаболический синдром», наиболее точно определяет сущность СТ. Сочетание СТ с acanthosis nigricans, который обычно является дерматологическим признаком хронической гиперинсулинемии, лишь подтверждает то, что генетически обусловленная инсулинорезистентность является главным этиологическим фактором в развитии данного состояния. Учитывая весь спектр метаболических и гормональных нарушений при СТ, можно, по-видимому, указанную форму патологии рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу синдрома овариальной гиперандрогении.

Выраженную вирилизацию могут вызвать андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (синдром Кушинга, обусловленный аденомой или раком надпочечника) или яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хорионкарцинома). Следует, однако, отметить, что андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников и яичников поражают девочек крайне редко, чаще в возрасте 6-10 лет. Особенностью больных с андрогенпродуцирующими опухолями является указание на отсутствие симптомов вирилизации в момент рождения.

Появление или усугубление гирсутизма, особенно у больных с олигоменореей и аменореей, может быть обусловлено гиперпролактинемией. Повышенная секреция пролактина напрямую стимулирует стероидогенез в надпочечниках, поэтому у больных с аденомами гипофиза, как правило, существенно увеличено содержание ДЭА и ДЭА-сульфата при умеренной тестостеронемии.

В основе гиперандрогении у больных с нарушением функции щитовидной железы лежат существенное уменьшение продукции глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС). Вследствие снижения уровня ГСПС возрастает скорость превращения андростендиона в тестостерон. Более того, так как гипотиреоз сопровождается изменением метаболизма ряда ферментативных систем, синтез эстрогенов отклоняется в сторону накопления эстриола (Е 3), а не эстрадиола (Е 2). Накопления эстрадиола не происходит, и у пациенток развивается клиническая картина преобладающего биологического эффекта тестостерона. По данным С. Йена и Р. Джаффе , у больных с гипотиреозом возможно развитие вторичного поликистоза яичников.

Отдельное место в структуре причин повышенного роста волос на теле у девочек является избыточная конверсия тестостерона в его активный метаболит — дигидротестостерон. Этот процесс происходит непосредственно в волосяных фолликулах при повышении активности фермента 5β-редуктазы и не связан с количеством андрогенных рецепторов. Уровень продуцируемого тестостерона может иметь нормальные значения, однако врожденный дефект гена, управляющего образованием фермента, приводит к избыточной его продукции на периферии. Дигидротестостерон нарушает естественный ритм развития сально-волосяного фолликула, удерживая его в стадии роста. Половое и физическое развитие девочек с повышенной активностью 5a-редуктазы не отличается от возрастных нормативов, возможно умеренное увеличение клитора, поэтому длительное время это состояние обозначалось идиопатическим или конституциональным гипертрихозом.

Учитывая многообразие факторов, обусловливающих гиперандрогенные проявления, для облегчения их трактовки и выбора основного пути лечебного воздействия некоторые авторы остаются на позициях возможного распределения больных с гиперандрогенией на группы с центральной, яичниковой, надпочечниковой, смешанной и периферической формами заболевания.

Устранение автономной продукции гормонов опухолями ЦНС, яичников или надпочечников возможно хирургическим путем. Желательно направлять девочек на плановую операцию на яичниках в стационары, имеющие возможность производства диагностической лапароскопии и эндоскопического оперативного вмешательства.

При периферической форме гиперандрогении с целью снижения активности 5α-редуктазы и торможения периферических проявлений могут быть использованы препараты Флутамид, Финастерид и Пермиксон — нестероидные антиандрогены, используемые для лечения рака простаты. Механизм действия основан в основном на торможении роста волоса путем блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Флютамид назначается по 250-500 мг в день в течение 6 мес и более. Уже через 3 мес отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Финастерид — специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона. Несмотря на то, что флютамид и финастерид были изобретены в СССР и зарегистрированы в России, для лечения гирсутизма они применяются редко. Пермиксон является не только ингибитором фермента 5α-редуктазы, но и 17α-гидроксистероиддегидрогеназы и 3β-дегидрогеназы. Одновременно Пермиксон является конкурентом дигидротестостерона и андрогенов за место связывания с рецепторами андрогенов. Пермиксон назначается по 80 мг сут в течение одного месяца с последующим назначением спиронолактона в дозе 50-100 мг сут под контролем активности фермента 5α-редуктазы. Антагонист альдостерона — спиронолактон (Верошпирон) — также обладает антиандрогенным эффектом, блокируя периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижая активность цитохрома Р450с17. Кроме того, спиронолактон подавляет активность фермента 5α-редуктазы, способствует снижению массы тела. Длительность лечения от 6 до 24 месяцев и более. При длительном приеме по 100 мг в день отмечается уменьшение гирсутизма. Основное назначение препарата — лечение доброкачественной гиперплазии простаты. Следует учитывать, что препараты способны обеспечить блокаду рецепторов только в процессе применения, поэтому длительного последействия ожидать нельзя. Пациентки и их родители должны быть информированы об этом заранее. Кроме того, девушкам, параллельно с проводимой терапией, необходимо рекомендовать эпиляцию как более действенную меру быстрой ликвидации грубых волос.

Начиная с 2000 г. в клинической практике используется новый аналог спиронолактона — дроспиренон. Дроспиренон является производным 17α-спиролактона, фармакологические свойства которого представляют уникальную комбинацию прогестагенного, антиминералокортикоидного и антиандрогенного эффектов без эстрогенной, андрогенной и глюкокортикоидной активности . Дроспиренон в составе комбинированного контрацептива Ярина обеспечивает аналогичный антиандрогенный эффект при сохранении всей гаммы эффектов современных контрацептивов.

У больных с преимущественно центральными механизмами формирования гиперандрогенных состояний наиболее эффективно применение препаратов, оказывающих регулирующее и корригирующее действие на функцию гипоталамо-гипофизарной системы. Лечение следует начинать с ликвидации метаболических нарушений. Важно выполнение профилактических мероприятий, направленных на формирование стереотипа здорового питания и предупреждение набора избыточной массы тела. Сокращение в рационе продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов и насыщенных жиров приводит к нормализации углеводного и липидного обменов, а также к снижению уровня андрогенов. Общее количество жиров в суточном рационе не должно превышать 30%. Борьба с гиподинамией и поддержание нормальных массо-ростовых соотношений с помощью регулярных физических упражнений — второй важный фактор профилактики инсулинорезистентности и немедикаментозной борьбы с гиперандрогенными проявлениями. Оптимальными являются тренировки длительностью не менее 30 мин и не реже чем через 1 день. Благоприятное действие физических нагрузок проявляется спустя месяц от их начала. Важным моментом является соблюдение продолжительности сна в ночное время суток не менее 8 ч и исключение умственных и физических нагрузок в вечерние часы. Соблюдение режима сна и бодрствования обеспечивает устранение дисрегуляции суточной секреции кортизола и андрогенов.

Возможно назначение препаратов нейромедиаторного (фенитоина, ципрогептадина, дигидроэрготоксина) и ноотропного действия, витаминных и минеральных комплексов, а также воздействие физическими факторами, направленными на нормализацию функции подкорковых структур. Препараты следует назначать под контролем ЭЭГ длительно. При отсутствии эффекта в течение 12-24 мес следует пересмотреть тактику ведения с уточнением ведущего механизма сохранения гиперандрогении.

У больных с предрасположенностью к инсулинорезистентности, так же как при выявлении патологического уровня инсулина и гипергликемии, положительный клинический эффект оказывают препараты, способные повышать чувствительность тканей к инсулину. Использование с этой целью бигуанидов (метформин, буформин и др.) значительно улучшает чувствительность тканей к данному гормону. Причем основное их действие связано с подавлением гликонеогенеза в печени. В зарубежной литературе имеются данные о снижении уровня андрогенов и восстановлении менструального цикла при назначении метформина. Важным свойством метформина является способность повышать чувствительность тканей к инсулину за счет снижения жировой и накопления мышечной массы тела на фоне проводимой терапии.

Согласно мнению А. С. Пищулина и соавторов , большие надежды возлагаются на сравнительно новую группу препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов, — троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, энглитазон. Точные механизмы их действия, обуславливающие сенсибилизацию тканей к инсулину, до конца не выяснены. Предполагается, что тиазолидиндионы, являясь селективными блокаторами специфических ядерных рецепторов, способны регулировать транспорт глюкозы в клетку. Причем очень важно отметить, что терапевтический эффект данной группы препаратов не связан с изменением массы тела.

Тиазолидиндионы в настоящее время рассматриваются как препараты выбора при лечении метаболических и гормональных нарушений у больных с гиперандрогенной дисфункцией яичников, особенно в тех случаях, когда нет клинического эффекта от проводимой диетотерапии у лиц с избыточной массой тела и овариальной гиперандрогенией неопухолевого генеза.

При выявлении первичного гипотиреоза как причины гиперандрогении оправданным является назначение заместительной терапии тиреоидными гормонами. Лечение начинают сразу после установления диагноза. Применяют Левотироксин или Эутирокс, доза которых подбирается с учетом клинических и лабораторных данных. Препараты, в состав которых входит L-тироксин, совершенно идентичны естественному гормону человека, и в дозе 10-15 мкг/кг в сутки обеспечивают за счет поддержания уровня общего тироксина в сыворотке крови в пределах верхней границы нормы быстрого, в течение 3 недель, наступления клинического эффекта. Всю суточную дозу необходимо давать утром за 30 мин до завтрака, желательно не жуя, с небольшим количеством воды. Согласно международному стандарту, расчет суточной дозы следует проводить с учетом площади поверхности тела (ППТ, м 2), которая рассчитывается по формуле: ППТ = М 0,425 × Р 0,725 × 71,84 × 10 -4 , где М — масса тела, кг и Р — рост, см. Возможно использование специальной номограммы. Другие препараты, содержащие синтетические гормоны щитовидной железы (Тиреотом, Новотирал или Тиреокомб), современными эндокринологами практически не применяются. Контроль содержания гормонов крови (ТТГ и Т 4 , желательно свободной фракции) проводят спустя 2 недели от начала терапии, затем каждые 2 мес в течение 2 лет и далее каждые 3-4 месяца. У больных с гипотиреозом на фоне аутоиммунной природы, кроме ТТГ и Т 4 , определяют динамику содержания антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО). При изменении дозы L-тироксина повторное гормональное исследование для определения адекватности выбранной дозы проводится через 4-6 нед. В дальнейшем контрольные клинические осмотры с забором крови проводятся каждые 6 мес. Критериями адекватности лечения являются нормальные показатели ТТГ и Т 4 , уменьшение клинических проявлений гиперандрогении.

При выявлении гиперпролактинемии у девочек с нарушенным ритмом менструаций и гирсутизмом показано применение одного из имеющихся на фармакопейном рынке допаминомиметиков (Парлодела, Норпролака или Достинекса) с индивидуальным подбором дозы с учетом уровня пролактина. Возможно применение растительного блокатора дофаминовых рецепторов 2 типа — Agnus castus, входящего в состав Циклодинона и Мастодинона.

Девочкам с надпочечниковой формой гиперандрогении патогенетически обосновано назначение заместительной терапии глюкокортикоидами в зависимости от степени недостаточности 21-гидроксилазы. Суточная доза гидрокортизона составляет 10-20 мг/м 2 , преднизолона 2,5-5 мг/м 2 и дексаметазона — 0,5-0,75 мг/м 2 в сутки. Существует несколько схем приема глюкокортикоидов. Одни авторы предлагают разбивать суточную дозу на 3 приема, другие — на утренний и вечерний приемы. Имеется мнение о возможности приема всей дозы препарата только рано утром или глубоко на ночь. С учетом естественного суточного ритма кортизола скорее всего оправдан двухразовый прием препарат в сутки — меньшая часть рано утром и большая — в вечерние часы. Глюкокортикоиды принимают после еды, обильно запивая жидкостью. На фоне стресса (инфекции, оперативные вмешательства, смена климата, переутомление, отравления и пр.) дозу глюкокортикоида следует увеличить вдвое.

У пациенток с яичниковой формой гиперандрогении понижение концентрации андрогенов в крови может быть достигнуто параллельным применением Токоферола ацетата (витамина Е) и антиэстрогена — Кломифена цитрата. Прием Кломифена цитрата способствует восстановлению рецепторного поля клеток гранулезы и гипоталамических ядер, повышая секрецию ФСГ и чувствительность к нему фолликулов. Клетки гранулезы обретают способность превращать андрогены в эстрадиол, что ведет к падению содержания тестостерона и восстановлению менструального цикла у подобных больных. Повышение и снижение дозы кломифена цитрата следует проводить, ориентируясь на уровень эстрадиола в плазме крови. Следует, однако, отметить, что подобное лечебное воздействие у подростков с овариальной гиперандрогенией, как правило, оказывается неэффективным или кратковременным. Кломифен цитрат, повышая секрецию ФСГ, увеличивает уровень ЛГ, который у большинства больных исходно существенно превышал нормативные значения.

Клиновидную резекцию яичников у девочек-подростков производить бессмысленно, так как уменьшение объема клеток, продуцирующих андрогены, лишь временно устраняет гиперандрогению. Клиновидная резекция, демедуляция или каутеризация яичников у девушек возможны при неэффективности лечения в конце пубертатного периода, т. е. в возрасте 18 лет и старше, при желании иметь беременность.

В соответствии с патогенезом заболевания более оправданным является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

В России представлено несколько КОК, прогестагенный компонент которых обладает в разной степени выраженной антиандрогенной активностью.

Еще недавно для устранения гиперандрогенных проявлений широко использовался препарат «Диане-35», назначаемый по 21-дневной схеме. В каждой таблетке монофазного препарата с контрацептивным эффектом содержится 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетат. Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез ГСПС в клетках печени, снижает секрецию тестостерона и андростендиона яичниками и секрецию ДЭА и андростендиона надпочечниками. Благодаря подобному действию Диане-35 с успехом применяется в сочетании с глюкокортикоидами у больных с ВГКН, имеющих нарушенный ритм менструаций. Ципротерон ацетат обладает выраженными антиандрогенными свойствами. На периферии он действует как конкурентный ингибитор связывания дигидротестостерона со специфическими рецепторами, снижает активность 5α-редуктазы, путем паракринной регуляции тормозит атрезию растущих фолликулов. Ципротерон ацетат относится к производным 17-гидроксипрогестерона. Как и другие вещества прогестеронового ряда, препарат в суточной дозе 10-25 мг слабее подавляет продукцию ЛГ, чем прогестагены норэтистероидного ряда. Для усиления центрального и периферического действия у больных с гирсутизмом при яичниковых формах гиперандрогении предлагается комбинировать Диане-35 с препаратом «Андрокур-10», содержащим в каждой таблетке 10 мг ципротерона ацетата и назначаемым с 1 по 15 дни цикла приема Диане-35.

Препарат «Ярина», содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, относится к уже упомянутым выше комбинированным монофазным низкодозированным гормональным контрацептивам. Антиандрогенная активность Ярины реализуется так же, как и у других КОК т. е. связана с антигонадотропным эффектом эстроген-гестагенной комбинации. Представляет интерес параллельное снижение уровня 17-ОН-прогестерона и дегидроэпиандростерона сульфата на фоне приема Ярины, что подтверждает наличие у дроспиренона способности влиять на активность ферментов коры надпочечников . Дроспиренон не связывается в крови с глобулином, переносящим эндогенные тестостерон и эстрадиол (ГСПС), что позволяет последнему связывать излишнее количество свободного тестостерона, а также осуществлять транспорт эстрадиола в клетки-мишени . При применении Ярины у больных синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) уровень ГСПС повышается почти в 4 раза . Дроспиренон не обладает ни андрогенной, ни глюкокортикоидной активностью, которые могли бы усугубить инсулинорезистентность и прогестеронзависимые изменения метаболизма. Нейтральность препарата в отношении углеводного обмена подтверждалась сохранением исходного уровня чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне применения Ярины. Влияние препарата на показатели жирового обмена оказалось сопоставимым с таковым у КОК, содержащих дезогестрел, гестоден или ципротерона ацетат . Это подтверждается клиническими наблюдениями. Антиандрогенный эффект обусловлен способностью дроспиренона взаимодействовать с рецепторами андрогенов по типу конкурентного ингибирования, что обеспечивает непосредственное влияние на волосяные фолликулы и сальные железы, приводя в итоге к очевидному косметическому результату. Эффективность Ярины в лечении угревой сыпи легкой и средней степени тяжести оказалась сравнима с Диане-35. Спустя 9 мес приема препаратов в группе женщин, получавших Ярину, выраженность угревой сыпи уменьшилась на 63%, а в группе, получавшей Диане, — на 35-59% .

Среди производных 19-нортестостерона на сегодняшний день существует единственный прогестаген, обладающий антиандрогенной активностью — диеногест (входит в состав КОК Жанин). Экспериментальные исследования на крысах показали неожиданное для 19-нортестостеронов отсутствие андрогенного действия диеногеста. Более того, диеногест первым из группы 19-норпрогестагенов продемонстрировал антиандрогенную активность. Диеногест относительно слабо связывается с рецепторами андрогенов, поэтому вряд ли его антиандрогенный эффект можно объяснить антагонизмом к рецепторам. Однако существуют другие механизмы, которые обуславливают антиандрогенное действие диеногеста. Диеногест в опытах in vitro вызывает изменения биосинтеза стероидов подобно антиандрогенному препарату ципротерон ацетату. Эти изменения включают в себя ингибицию 5a-редуктазы в коже с помощью того же механизма, что и прогестерон и норэтистерон . С точки зрения антиандрогенного эффекта важно также, что диеногест, в отличие от «классических» производных 19-нортестостерона (норэтистерон, левоноргестрел, дезогестрел), не связывается в крови с транспортным белком, переносящим эндогенный тестостерон (ГСПС). Следовательно, диеногест не вытесняет эндогенные стероиды (тестостерон или дегидротестостерон) из связанного с ГСПГ состояния и, таким образом, не увеличивает концентрацию свободных андрогенов.

Клиническим антиандрогенным эффектом обладают также КОК, содержащие в качестве гестагенного компонента «классические» 19-норстероиды (например, дезогестрел, входящий в состав КОК Марвелон, Мерсилон, Регулон, Новинет и Три-Мерси). Многочисленные зарубежные и отечественные исследования показали, что КОК, содержащие дезогестрел, не снижают уровень ГСПГ. Благодаря сохранению относительно высокого уровня ГСПГ происходит быстрое и стойкое снижение концентрации свободного, активного тестостерона. Наряду с этим препараты активно подавляют выработку гонадотропинов, в большей степени ЛГ. Выраженное антигонадотропное действие КОК, содержащих дезогестрел, проявляется нормализацией соотношения ЛГ и ФСГ, уменьшением объема клеток, продуцирующих андрогены в яичниках, улучшением биохимических условий жизнедеятельности фолликулов яичника.

В последние годы для усиления блокирующего действия КОК применяются 63-дневные, а не стандартные 21-дневные схемы применения препаратов на срок до 9-12 месяцев. Пациентки начинают прием КОК на 1-й день менструального цикла и продолжают прием без перерыва в течение 63 дней, т. е. 3 упаковки подряд.

Эффективность терапии оценивается по количеству полостных фолликулов и состоянию кожных покровов.

В числе достоверных показателей активности фолликулов яичников можно отметить общее фолликулярное число и общий фолликулярный индекс. Общее число фолликулов, образующихся за 1 цикл, вычисляется по результатам всех ультразвуковых исследований пациентки. Фолликул считается клинически значимым, если его диаметр (среднее трех его размеров) был ≥ 8 мм. Размер, равный 8 мм, по результатам специального исследования, отражает появление зависимости роста и развития фолликула от гонадотропинов, что свидетельствует о его потенции трансформироваться в доминантный фолликул. Общее число фолликулов представляет собой сумму всех клинически значимых фолликулов, сформировавшихся за 2 цикла подавления фолликулогенеза. Общий фолликулярный индекс позволяет оценить крупные фолликулы, обладающие большей функциональной значимостью. Фолликулы диаметром 8-12 мм оцениваются в 1 балл, 12,1-17,9 мм — в 2 балла, а самым крупным фолликулам диаметром ≥ 18 мм присваиваивается 3 балла. Дополнительный балл прибавлялся каждому фолликулу с признаками овуляции (рост с последующим спадением фолликула). Общий фолликулярный индекс высчитывается как сумма всех баллов за период подавления фолликулогенеза. Важно учитывать, что у женщин с избыточной массой тела и особенно с ожирением общее фолликулярное число, общий фолликулярный индекс и уровень Е 1 более высокие по сравнению с женщинами с нормальной массой тела.

Уменьшение общего числа визуализируемых фолликулов и общего фолликулярного индекса на фоне применения 63-дневных курсов дезогестрелсодержащих КОК наблюдается уже в конце 1 курса приема и стойко сохраняется на протяжении 9-12 месяцев периода лечебного воздействия и в течение как минимум 6 месяцев после его отмены.

Уменьшение угревых высыпаний, снижение сальности кожи и выраженности гирсутизма отмечаются уже спустя 2-3 месяца от начала приема КОК последнего поколения, но заметное замедление роста волос в гормонально зависимых областях тела отмечается лишь через 12 месяцев.

Представленный обзор дает возможность клиницистам познакомиться с имеющимися в настоящее время точками зрения на патогенез гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков, в том числе на избыточный рост волос в гормонально зависимых зонах. Наряду с этим на суд врачей представлено разнообразное решение сложной, но очень занимательной клинической задачи — комплексного, этапного и дифференцированного лечебного воздействия с учетом патогенеза заболевания.

Репродуктивная эндокринология. 1998.

Ковальский Г. Б., Китаев Э. М., Рыжавский Б. Я . и др. Структурные основы генеративной и эндокринной функции яичников в норме и патологии. Санкт-Петербург, 1996. 176-182.

Коколина В. Ф . Гинекологическая эндокринология детского и подросткового возраста: руководство для врачей. 4-е издание, переработанное, дополненное. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. 340 с.

Крейгхилл М. Детская гинекология // Педиатрия / ред. Греф Д. М., 1997. С. 457-481.

Назаренко Т. А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия. М.: МЕДпресс-информ, 2005. 208 с.

Острейкова Л. И . Возможности применения нового низкодозированного контрацептива «Жанин» // Гинекология. 2002. Т. 4. № 4.

Пищулин А. А., Бутов А. В., Удовиченко О. В . Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) // Пробл. репродукции, 1999; 3: 6-15.

Прилепская В. Н. Контрацептивные гормоны в терапии и профилактике гинекологических заболеваний. В кн.: Практическая гинекология, под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской. М.: МЕДпрессинформ, 2006; 465-82.

Прилепская В. Н., Назарова М. Н. Гормональная контрацепция. В кн.: Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпрессинформ, 2004; 381-470.

Руководство по эндокринной гинекологии / под ред. Е. М. Вихляевой. М., 2006. С. 360-395.

Сметник В. П., Тумилович Л. Г . Неоперативная гинекология. М., 2001.

Фанченко Н. Д . Лабораторная диагностика нарушений центральной регуляции репродуктивной системы // Пробл. репрод. 1995. № 1. С. 100-103.

Шаргородская А. В., Пищулин А. А., Мельниченко Г. А . Синдром поликистозных яичников в возрастном аспекте (обзор литературы) // Пробл. репродукции. 2003. № 1. С. 28.

Шилин Д. Е . Синдром изолированного пубархе у девочек: новый взгляд на старую проблему. Материалы республиканского совещания — семинара главных детских эндокринологов субъектов РФ. Смоленск, 1999.

Шустов С. Б., Халимов Ю. Ш . Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. СПб, 2001. 237.

Яровая И. С . Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников у девочек-подростков (патогенез, клиника, лечение, прогноз). Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1998.

Almahbobi G. Trounson A. O . Future direction for research in polycystic ovary syndrome / Ed/ R/Homburg. 2001. P. 187-195.

Apter D . Development of the Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis // Adolescent Gynecology and Endocrinology (basic and clinical aspects) ed. Creatsas G., Mastorakos G., Chrousos G. P., 1997. P. 9-22.

Batukan C , Muderis II. Efficacy of a new oral contraceptive containing drospirenone and ethinyl estradiol in the long-term treatment of hirsutism. Fertil Steril. 2006; 85 (2): 436-40.

Boschitsch E , Skarabis H, Wuttke W, Heithecker R . The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000; 5 (3): 34-40.

Falerni et al. Leptin serum levels in normal weight and obese children and adolescents: relationship with age, sex, pubertal development, body mass index and insulin // Int. J. Obes. Relat. Metab.Disord. 1997. 21 (10). P. 881-890.

Filicori M . The role of luteinizing hormone in folliculogenesis and ovulation induction // Fertil.Steril. 1999; 71 (3). P. 405-414.

Findlay J. K . An update on the roles of inhibin, activin and follistatin as local regulators of folliculogenesis // Biol.Reprod. 1993. 48. P. 15-23.

Fuhrmann U., Krattenmacher R., Slater E. P., Fritzmeier K. H . The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potencial. Contraception. 1996; 54: 243-51.

Gougeon A . Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses // Endocrin Rev. 1996; 17: 121-155.

Guido M., Romualdi D., Giuliani M. et al. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrinological, metabolic pilot study // J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (6): 2817-23.

Iba o ez L., Potau N., Chacon P . et al. Hyperinsulinemia, dyslipidemia and cardiovascular risk in girls with a history of premature pubarche // Diabetologia. 1998. Vol. 41. P. 1057-1063.

Homburg R . Policystic ovary syndrome // Medical forum international, 1999 (special issue).

Jones H. W., Heller R. H. Pediatric and Adolescent Gynecology. Baltimore, 1996. 260.

Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception. 2000; 62: 29-38.

Mac Klon et al. Follicle development during the normal menstrual cycle // Maturitas. 1998. 30 (2). P. 1818-188.

Manasso P. K . et al. Ontogeny of gonadotrophin and inhibin secretion in normal girls through puberty based on overnight serial sampling and a comparison with normal boys // Hum. Reprod. 1997. 12 (10). P. 2108-2114.

Matsumolo A . Sexual differentiation of neuronal circuitry in the neuroendocrine hypothalamus // Biomed. Rev. 1997; 7. P. 5-15.

Nahum R. еt al. Metabolic regulation of androgen production by human thecal cells // Hum.Reprod. 1995. 10. 75-81.

Nappi C . et all// Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol., 1987. 25. P. 209-219.

Parsey K. S., Pong A . An open-label, multicenter study to evaluate Yasmin, a low-dose combination oral contraceptive containing drospirenone, a new progestogen. Contraception. 2000; 61: 105-11.

Porquet D . Endocrine biochemistry of puberty // Ann Biol.Clin. (Paris) 1997. 55 (5). P. 425-433.

Rotteveel J. еt al. Androstenedion, dehydroepiandrosterone sulfate and estradiol levels throughout female puberty: relation to height velocity // Horm. Res. 1997; 48 (6). P. 263-267.