За последние два десятилетия частота аллергических заболеваний существенно возросла, особенно в экономически развитых странах и в странах с неблагополучной экологической ситуацией. По прогнозам некоторых ученых, XXI век станет веком аллергических заболеваний. В настоящее время уже известно более 20 тысяч аллергенов, и их количество продолжает возрастать.В качестве причин повышения частоты аллергических заболеваний сегодня фигурируют различные факторы.

1. Изменение структуры инфекционной заболеваемости. В настоящее время принято считать, что в иммунной системе человека при рождении в норме превалирует функция Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа. Это связано с особенностями иммунных механизмов, регулирующих взаимоотношения в системе мать-плод в период беременности. Однако после рождения в период созревания иммунной системы в норме должна произойти смена ориентации в соотношении функции Т-лимфоцитов-хелперов в пользу усиления функции Т-хелперов 1-го типа. В этом им помогают вирусные и бактериальные антигены, которые, активируя макрофаги, способствуют продукции последними интерлейкина 12. В свою очередь, ИЛ-12, воздействуя на Т-хелперы 0 типа, сдвигает их дифференцировку в сторону Т-хелперов 1-го типа, которые продуцируют гамма-ИНФ и подавляют функцию Т-хелперов 2-го типа. Как это ни парадоксально звучит, но сегодня есть все основания говорить, что улучшение качества жизни, снижение числа вирусных и бактериальных заболеваний в детстве, в том числе, туберкулеза, приводит к усилению функции Т-хелперов 2-го типа и развитию аллергических реакций в будущем.

2.Наследственные факторы. Установлено, что генетическая предрасположенность к аллергии носит полигенный характер и включает:

• генетический контроль усиленной функции Т-хелперов 2-го типа по продукции ИЛ-4 и ИЛ-5;
• генетический контроль повышенной продукции IgE; в) генетический контроль гиперреактивности бронхов.

3. Средовые факторы. В последние годы показано, что выхлопные газы, табачный дым за счет содержани явних так их поллютантов как N02, S02, или NO усиливают функцию Т-хелперов 2-го типа и продукцию IgE. Кроме того, воздействуя на эпителиальные клетки воздухоносных путей, они способствуют их активации и продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, альфа-ОНФ, ИЛ-6), которые, в свою очередь, оказывают токсическое действие на эпителиальные клетки, способствующие развитию аллергического воспаления. Что же такое аллергия? В чем принципиальная особенность ее фундаментальных механизмов и клинических проявлений?

Под аллергией сегодня принято понимать проявления повышенной чувствительности иммунной системы организма к аллергену (антигену) при повторном с ним контакте, что клинически характеризуется повреждением в первую очередь тех тканей организма, через которые проникает аллерген: слизистой оболочки бронхов, пищевого канала, носовой полости, кожи, конъюнктивы. Впервые термин “аллергия” был предложен в 1906 г. австрийским педиатром К. Пирке для определения изменений реактивности, которую он наблюдал у детей при сывороточной болезни и инфекционных заболеваниях. К. Пирке писал: “Вакцинированный относится к вакцине, сифилитик – к возбудителю сифилиса, туберкулезный – к туберкулину, получивший сыворотку – к последней, – иначе, чем индивидуум, не встречавшийся с этими антигенами прежде. Он, однако, очень далек от состояния нечувствительности. Все, что мы можем о нем сказать – это то, что его реактивность является измененной. Для этого общего понятия измененной реактивности я предлагаю выражение “аллергия” (от греч. allo- другой; ergon- действие)”.

1. Таким образом, уже в самом начале развития учения об аллергии были подмечены принципиальные моменты, условия возникновения измененной реактивности, которые позже стали трактоваться как стадии истинной аллергической реакции:
2. Наличие первичного контакта иммунной системы организма с аллергеном (антигеном);
3. Наличие определенного интервала времени для изменения реактивности развития иммунного ответа, который в этом контексте понимается как возникновение сенсибилизации; заканчивается образованием антител и/или цитотоксических сенсибилизированных Т-лимфоцитов;
4. Наличие повторного контакта с тем же (специфическим) аллергеном-антигеном;

И, наконец, развитие характерных клинических проявлений, в основе которых лежат те или другие эффекторные иммунные механизмы, о которых упоминалось в общей части настоящей книги, – т.е. развивается собственно аллергическая реакция; действие, приводящее к повреждению.

На основании изложенного выше сегодня выделяют три стадии истинной аллергической реакции.

I.Иммунная стадия – длится от момента первичного контакта иммунной системы с аллергеном до развития сенсибилизации.

II.Патохимическая стадия – включается при повторном контакте иммунной системы со специфическим аллергеном и характеризуется высвобождением большого количества биологически активных веществ.

III.Патофизиологическая стадия – характеризуется нарушением функционирования клеток и тканей организма вплоть до их повреждения под влиянием биологически активных веществ, выделенных иммунной системой во время патохимической стадии.

Можно говорить и о существовании IV стадии – клинической, которая завершает патофизиологическую и является ее клиническим проявлением.

Таким образом, следует помнить, что иммунная система организма, развивая иммунный ответ, реализуя гуморальные и клеточные реакции как защитные реакции, направленные на поддержание иммунного гомеостаза, в некоторых случаях может вызывать повреждение собственных клеток, тканей. Такие реакции, по исторически сложившейся традиции, называют аллергическими, или реакциями гиперчувствительности. Тем не менее, даже в случаях развития повреждения аллергические реакции также рассматриваются как защитные, способствующие локализации попавшего в организм аллергена и его последующего удаления из организма.

Условно все реакции гиперчувствительности в зависимости от длительности периода между началом контакта сенсибилизированного организма с антигеном и возникновением внешних (клинических) проявлений аллергической реакции делятся на три типа.

1. Аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность немедленного типа – ГНТ) – развиваются в течение 15-20 мин (или раньше).
2. Поздние(отсроченные) аллергические реакции ГНТ – развиваются в течение 4-6ч.
3. Аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа – ГЗТ) – развиваются в течение 48-72 ч.

Наиболее широко в настоящее время используется классификация реакций гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу (1964), которая предусматривает четыре типа. В последние годы эта классификация дополнена V типом. В основе механизма реакции гиперчувствительности I, II, III и V типов лежит взаимодействие антигена с антителами; реакции гиперчувствительности IV зависят от присутствия в организме сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей поверхности структуры, специфически распознающие антиген. Ниже приведена характеристика разных типов реакций гиперчувствительности.

I. Анафилактический тип реакций гиперчувствительности. Обусловлен образованием особого типа антител, относящихся к IgE и имеющих высокое сродство (аффинность) к тканевым базофилам (тучным клеткам) и базофилам периферической крови. Эти антитела называют еще гомоцитотропными вследствие их способности фиксироваться к клеткам того же вида животного, от которого они получены.

При первичном попадании аллергена в организм он захватывается антигенпредставляю-щими клетками (макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными клетками) и подвергается перевариванию (процессингу). В результате переваривания под влиянием лизосомальных ферментов из аллергена образуется определенное количество пептидов, которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки молекул главного комплекса гистосовместимости, транспортируются на поверхность антигенпредставляющих клеток и презентируются для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам. В силу определенных причин аллергенные пептиды распознаются Т-хелперами 2-го типа, которые в момент распознавания активируются и начинают продуцировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3 и другие цитокины.

Интерлейкин-4 реализует две важные функции:

1. Под влиянием ИЛ-4 и при условии наличия костимуляционного сигнала в виде контакта двух молекул CD40L и CD40 В-лимфоцит превращается в плазматическую клетку, которая продуцирует преимущественно IgE;
2. Под влиянием ИЛ-4, ИЛ-3 усиливается пролиферация базофилов обоих типов и увеличивается на их поверхности количество рецепторов к Fc-фрагменту IgE.

Таким образом, на этом этапе иммунного ответа закладывается фундаментальная основа, отличающая аллергическую реакцию немедленного типа от всех остальных реакций гиперчувствительности: происходит “наработка” специфических IgE (гомоцитотропных антител, или реагинов) и их фиксация на тканевых базофилах и базофилах периферической крови.

Под влиянием ИЛ-5, ИЛ-3 в “боевую готовность” включаются и эозинофилы: усиливается их миграционная активность, способность продуцировать биологически активные вещества, удлиняется срок их жизни. На поверхности эозинофилов в большом количестве появляются молекулы адгезии, позволяющие эозинофилам прикрепляться к эпителию, в частности ICAM.

При повторном попадании специфического аллергена в организм он связывается с IgE (причем, очень важно, чтобы аллерген был определенной молекулярной массы, позволяющей ему связать Fab-фрагменты двух рядом расположенных на мембране базофила (или тучной клетки) молекул IgE), что приводит к дегрануляции базофилов обоих типов с высвобождением тромбо-цитактивирующего фактора, гистамина, лейкотриенов, простагландинов и др. Выделение биологически активных веществ при дегрануляции приводит к:

• активации тромбоцитов с выделением серотонина;
• активации комплемента с образованием анафилотоксинов – СЗа и С5а, активации гемостаза;
• выделению гистамина и повышению проницаемости сосудов;
• усилению сокращения гладкой (неисчерченной) мышечной ткани под влиянием лейкотриенов и простагландинов (в частности ПГТ2альфа).

Все это обеспечивает развитие острой фазы реакции, и ее клинических симптомов, которыми являются чихание, бронхоспазм, зуд и слезотечение.

Медиаторы, которые высвобождаются при аллергической реакции I типа делят на переформированные (т. е., уже имеющиеся в гранулах базофилов обоих типов) и вновь образованные под влиянием фосфолипазы А2 при расщеплении арахидоновой кислоты мембраны клеток.

Участие эозинофилов в аллергических реакциях немедленного типа характеризуется двумя функциями.

1. Из эозинофилов выделяются медиаторы, к которым относятся главный основный белок эозинофилов, катионные белки, пероксидаза, нейротоксин, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены и др. Под влиянием этих медиаторов развиваются симптомы поздней фазы, которые характеризуются развитием клеточного воспаления, разрушением эпителия, гиперсекрецией слизи, сокращением бронхов.
2. Эозинофилы продуцируют ряд веществ, способствующих подавлению аллергической реакции, уменьшению последствий ее повреждающей силы:

• гистаминазы – разрушающей гистамин;
• арилсульфатазы – способствующей инактивации лейкотриенов;
• фосфолипазы D – нейтрализующей тромбоцитактивирующий фактор;
• простагландина Е – снижающего выделение гистамина.

Таким образом, аллергические реакции I типа, как и другие иммунные реакции, имеют диалектический характер в плане реализации защитного потенциала, который может принять повреждающий характер. Это связано с:

• выделением медиаторов, обладающих деструктивным потенциалом;
• выделением медиаторов, разрушающих функцию первых.

На первом этапе выделение медиаторов приводит к увеличению проницаемости сосудов, способствует выходу в ткани Ig, комплемента, усиливает хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов. Включение гемокоагуляционных механизмов и образование тромбов микрососудистого ложа локализует очаг проникновения аллергена в организм. Все описанное приводит к инактивации и элиминации аллергена.

На втором этапе выделение арилсульфатазы, гистаминазы, фосфолипазы D, простагландина Е2 способствует подавлению функции медиаторов, высвободившихся на первом этапе.Степень клинических проявлений зависит от соотношения указанных механизмов. В целом патофизиологическая стадия реакции гиперчувствительности Т типа характеризуется:

• повышением проницаемости микроциркуляторного русла:
• выходом жидкости из сосудов;
• развитием отека;
• серозным воспалением;
• усилением образования слизистых экскретов.

Клинически это проявляется бронхиальной астмой, ринитом, конъюнктивитом, крапивницей, ангионевротическом отеком Квинке, кожным зудом, диареей, увеличением количества эо-зинофилов в крови и в секретах.

Заканчивая рассмотрение аллергических реакций I типа, следует отметить, что аллергены, способствующие продукции IgE, имеют молекулярную массу в пределах 10-70 KD. Антигены (аллергены) массой менее 10 KD, если они не полимеризованы, не в состоянии связать две молекулы IgE на поверхности базофилов и тучных клеток, а значит и не способны “включить” аллергическую реакцию. Антигены массой более 70 KD не проникают через неповрежденные слизистые оболочки и потому не могут связываться с IgE, имеющимся на клеточных поверхностях.

II. Цитотоксический тип реакций гиперчувствительности. Реализуется так же, как и I тип, гуморальными антителами, однако в качестве реактантов выступают не IgE (как при реакциях 1 типа), a IgG (кроме IgG4) и IgM. Антигенами, с которыми взаимодействуют антитела при II типе аллергических реакций, могут быть как естественные клеточные структуры (антигенные детерминанты), например, при повреждении клеток крови, так и внеклеточные структуры, например антигены базальной мембраны почечных клубочков. Но в любом случае эти антигенные детерминанты должны приобрести аутоантигенные свойства.

Причинами приобретения клетками аутоантигенных свойств могут быть:

• конформационные изменения антигенов клетки;
• повреждение мембраны и появление новых “скрытых” антигенов;
• образование комплекса антиген + гаптен.

В итоге иммунного ответа продуцируются IgG и IgM, которые, соединяясь своими F(аb)2-фрагментами с антигенами клетки, образуют иммунные комплексы. Под влиянием образования иммунных комплексов включаются три механизма:

• Активация комплемента и реализация комплементопосредованной цитотоксичности;
• Активация фагоцитоза;
• Активация К-клеток и реализация антителозависимой клеточно-опосредованной цито-токсичности (АЗКОЦ).

В период патохимической стадии активация комплемента сопровождается опсонизацией. активацией миграции воспалительных клеток, усилением фагоцитоза, высвобождением гиста-мина под влиянием С3а, С5а, образованием кининов, разрушением мембраны клеток. Активация нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов приводит к выделению из них лизосо-мальных ферментов, образованию супероксидного анион-радикала, синглетного кислорода. Все эти вещества участвуют в развитии повреждения мембраны клеток, в инициации и поддержании свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран.

В качестве клинических примеров аллергических реакций II типа можно привести аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный тиреоидит, аллергический лекарственный агранулоцитоз, тромбоцитопению, нефротоксический нефрит и др.

III. Иммунокомплексный тип реакций гиперчувствительности. Характеризуется так же, как и II цитотоксический тип участием IgG и IgM. Но в отличие от II типа, здесь антитела взаимодействуют с растворимыми антигенами, а не с антигенами, находящимися на поверхности клеток. В результате соединения антигена и антитела образуется циркулирующий иммунный комплекс, который при его фиксации в микроциркуляторном русле приводит к активации комплемента, высвобождению лизосомальных ферментов, образованию кининов, супероксидных радикалов, высвобождению гистамина, серотони-на, повреждению эндотелия и к агрегации тромбоцитов со всеми последующими событиями, приводящими к повреждению тканей.Примером реакций III типа являются сывороточная болезнь, местные реакции по типу феномена Артюса, экзогенные аллергические альвеолиты (легкие фермера, легкие голубеводов и др.), гломерулонефрит, некоторые варианты лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунная патология.

Патологический потенциал иммунных комплексов при III типе аллергических реакций определяется следующими факторами:

1.Иммунный комплекс должен быть растворимым, сформированным при небольшом избытке антигена и иметь молекулярную массу -900-1000 KD;

2.В состав иммунного комплекса должны входить комплемент-активирующие IgG и IgM;

3. Иммунный комплекс должен длительно циркулировать, что наблюдается при:

• длительном поступлении в организм антигена;
• при нарушении выведения иммунных комплексов в результате перегрузки моноцитарно-макрофагальной системы, блокады Fc-, СЗb-и С4b-рецепторов;

4.Должна быть усилена проницаемость сосудистой стенки, что происходит под влиянием:

• вазоактивных аминов из базофилов обоих типов и тромбоцитов;
• лизосомальных ферментов.

При этом типе реакций в очаге воспаления вначале преобладают нейтрофилы, затем – макрофаги и, наконец, лимфоциты.

IV. Реакции гиперчувствительности замедленного типа (клеточно-опосредованная или туберкулиновая гиперчувствительность). В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие цитотоксического (сенсибилизированного) Т-лимфоцита со специфическим антигеном, что приводит к высвобождению из Т-клетки целого набора цито-кинов, опосредующих проявления замедленной гиперчувствительности.

Клеточный механизм включается при:

1. Недостаточной эффективности гуморального механизма (например, при внутриклеточном расположении возбудителя – туберкулезной палочки, бруцеллы);
2. В том случае, когда в роли антигена выступают чужеродные клетки (некоторые бактерии, простейшие, грибы, пересаженные клетки и органы), либо клетки собственных тканей, антигены которых изменены (например, включение аллергена-гаптена в белки кожи и развитие контактного дерматита).

Таким образом, в период иммунологической стадии в организме созревают цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты.

Во время повторного контакта с антигеном (аллергеном), в патохимической стадии цитоток-сические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты выделяют следующие цитокины:

1. Фактор, угнетающий миграцию макрофагов (МИФ, MIF), который обладает способностью усиливать фагоцитоз и участвует в образовании гранулем;
2. Фактор, стимулирующий образование эндогенных пирогенов (ИЛ-1);
3. Митогенные (ростовые) факторы (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6 и т.д.);
4. Хемотаксические факторы для каждой линии белых клеток, особенно, ИЛ-8;
5. Гранулоцитарно-моноцитарные колониестимулирующие факторы;
6. Лимфотоксины;
7. Опухоль-некротизирующий фактор;
8. Интерфероны (альфа, бета, гамма).

Выделяющиеся из сенсибилизированных Т-лимфоцитов цитокины активируют и привлекают в очаг воспаления клетки моноцитарно-макрофагального ряда.

В том случае, если действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных антигенов, стимулированные Т-лимфоциты трансформируются в клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткам-мишеням, несущим данный антиген. К таким реакциям относятся: аллергия, формирующаяся при некоторых инфекционных заболеваниях, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений. На рис. 57 представлена схема аллергической реакции IV (замедленного) типа.

Таким образом, во время патофизиологической стадии повреждение клеток и тканей происходит за счет:

• Прямого цитотоксического действия Т-лимфоцитов;
• Цитотоксического действия Т-лимфоцитов за счет неспецифических факторов (провос-палительные цитокины, апоптоз и др.);
• Лизосомальных ферментов и иных цитотоксических веществ (NO, оксиданты) активированных клеток моноцитарно-макрофагального ряда.

При аллергических реакциях IV типа среди клеток, инфильтрирующих очаг воспаления, преобладают макрофаги, затем Т-лимфоциты и, в последнюю очередь, нейтрофилы.

Примером гиперчувствительности замедленного типа являются аллергический контактный дерматит, реакция отторжения аллотрансплантата, туберкулез, лепра, бруцеллез, микозы, про-тозойные инфекции, некоторые аутоиммунные заболевания.

V. Стимулирующий тип реакций гиперчувствительности. При реализации реакций этого типа повреждения клеток не наступает, а, напротив, происходит активация функции клеток. Особенностью этих реакций является то, что в них участвуют антитела, не обладающие комплементсвязывающей активностью. Если такие антитела направлены против компонентов клеточной поверхности, участвующих в физиологической активации клетки, например, против рецепторов физиологических медиаторов, то они будут вызывать стимуляцию данного типа клеток. Например, взаимодействие антител с антигенными детерминантами, входящими в структуру рецептора тиреоидстимулирующего гормона, приводит к реакции, аналогичной действию самого гормона: к стимуляции тиреоидных клеток и продукции тиреоидного гормона. Фактически, такие антитела относятся к аутоиммунным антителам. Этот иммунный механизм лежит в основе развития болезни Грейвса – диффузного токсического зоба. Рассмотренная классификация реакций гиперчувствительности, несмотря на то, что была предложена более 30 лет назад, позволяет составить общее представление о видах иммунологически опосредованных реакций, воздействующих на клетки и ткани; позволяет понять принципиальные различия механизмов, лежащих в их основе, а также в основе клинических проявлений; и, наконец, позволяет объяснить возможные способы лечебного контроля за течением этих реакций.

Важно учитывать, что в механизмах развития отдельных нозологических форм принимает участие, как правило, не один, а несколько типов реакций гиперчувствительности.

Этим термином обозначают группу аллергических ре­акций, которые развиваются у сенсибилизированных животных и людей через 24-48 ч после контакта с аллергеном. Типичным примером такой реакции является положительная кожная реакция на туберкулин у сенси­билизированных к антигенам туберкулезных микобактерий.
Установлено, что в меха­низме их возникновения основная роль принадлежит дей­ствию сенсибилизированных лимфоцитов на аллерген .

Синонимы:

• Ги­перчувствительность замедленного типа (ГЗТ);
• Кле­точная гиперчувствительность - роль антител выполняют так называемые сенсибилизированные лимфоциты;
• Клеточно-опосредованная аллергия;
• Туберкулиновый тип - этот синоним не вполне адекватен, так как пред­ставляет только один из видов аллергических реакций замедленного типа;
• Бактериальная гиперчувствитель­ность - синоним принципиально неверный, так как в ос­нове бактериальной гиперчувствительностии, могут ле­жать все 4 типа аллергических механизмов поврежде­ния.

Механизмы аллергической реакции замедленного типа принципиально сходны с механизмами клеточного имму­нитета, и различия между ними выявляются на конечном этапе их включения.
Если включение этого механизма не приводит к повреждению тканей, говорят о клеточном иммунитете.
Если развивается повреждение тканей, то этот же механизм обозначают как аллергическую реак­цию замедленного типа.

Общий механизм аллергической реакции замедлен­ного типа.

В ответ на попадание в организм аллергена образуются так называемые сенсибилизиро­ванные лимфоциты.
Они относятся к Т-популяции лим­фоцитов, и в их клеточной мембране есть структуры, выполняющие роль антител, способных соединяться с соответствующим антигеном. При повторном попадании в организм аллергена он соединяется с сенсибилизированными лимфоцитами. Это ведет к ряду морфологи­ческих, биохимических и функциональных изменений в лимфоцитах. Они проявляются в виде бластной транс­формации и пролиферации, усиления синтеза ДНК, РНК и белков и секреции различных медиаторов, называемых лимфокинами.

Особый вид лимфокинов оказывает цитотоксическое и угнетающее активность клеток действие. Сенсибилизиро­ванные лимфоциты оказывают и прямое цитотокси­ческое действие на клетки-мишени. Накопление клеток и клеточная инфильтрация области, где произошло сое­динение лимфоцита с соответствующим аллергеном, развиваются на протяжении многих часов и достигают максимума через 1-3 сут. В этой области идет раз­рушение клеток-мишеней, их фагоцитоз, повышение про­ницаемости сосудов. Все это проявляется в виде вос­палительной реакции продуктивного типа, которая обыч­но происходит после элиминации аллергена.

Если не происходит элиминации аллергена или иммунного комп­лекса, то вокруг них начинают образовываться гранулемы, с помощью которых идет отграничение аллер­гена от окружающих тканей. В состав гранулем могут входить различные мезенхимальные клетки-макрофаги, эпителиоидные клетки, фибробласты, лимфоциты. Обычно в центре гранулемы развивается некроз с последующим образованием соединительной ткани и склерозированием.

Иммунологическая стадия.

В этой стадии идет акти­вация тимусзависимой системы иммунитета. Клеточный механизм иммунитета активируется обычно в случаях недостаточной эффективности гуморальных механизмов, например при внутриклеточном расположении антигена (микобактерии, бруцеллы, листерии, гистоплазма и др.) или когда антигеном являются сами клетки. Ими могут быть микробы, простейшие, грибы и их споры, попа­дающие в организм извне. Клетки собственных тка­ней также могут приобрести аутоантигенные свойства

Этот же механизм может включаться в ответ на образование комплексных аллергенов, например при контактном дерма­тите, возникающем при контакте кожи с различными лекарственными, промышленными и другими аллергена­ми.

Патохимическая стадия.

Основными медиаторами IV типа аллергических реакций являются лимфокины, которые представляют собой макромолекулярные вещест­ва полипептидной, белковой или гликопротеидной при­роды, генерируемые в процессе взаимодействия Т- и В-лимфоцитов с аллергенами. Впервые они были обнаруже­ны в опытах in vitro.

Выделение лимфокинов зависит от генотипа лим­фоцитов, вида и концентрации антигена и других ус­ловий. Тестирование надосадочной жидкости проводят на клетках-мишенях. Выде­ление некоторых лимфокинов соответствует степени вы­раженности аллергической реакции замедленного типа.

Установлена возможность регуляции образования лимфокинов. Так, цитолитическая актив­ность лимфоцитов может угнетаться веществами, стиму­лирующими 6-адренергические рецепторы.
Холинергические вещества и инсулин усиливают эту активность у крысиных лимфоцитов.
Глюкокортикоиды, очевидно, уг­нетают образование ИЛ-2 и действие лимфокинов.
Простагландины группы Е изменяют активацию лимфоцитов, снижая образование митогенного и угнетающего миграцию макрофагов факторов. Возможна нейтрализация лимфокинов антисыворотками.

Существуют различные классификации лимфокинов.
Наиболее изученными лимфокинами являются следующие.

Фактор, угнетающий миграцию мак­рофагов , - МИФ или MIF (Migration inhibitory fac­tor) - способствует накоплению макрофагов в области аллергической альтерации и, возможно, усиливает их ак­тивность и фагоцитоз. Участвует также в образовании гранулем при инфекционно-аллергических заболеваниях и усиливает способность макрофагов разрушать опреде­ленные виды бактерий.

Интерлейкины (ИЛ).
ИЛ-1 образуется сти­мулированными макрофагами и действует на Т-хелперы (Тх). Из них Тх-1 под его влиянием продуцируют ИЛ-2. Этот фактор (фактор роста Т-клеток) активирует и поддерживает пролиферацию антигенстимулированных Т-клеток, регулирует биосинтез интерферона Т-клетками.
ИЛ-3 образуется Т-лимфоцитами и вызывает пролифе­рацию и дифференциацию незрелых лимфоцитов и неко­торых других клеток. Тх-2 продуцируют ИЛ-4 и ИЛ-5. ИЛ-4 усиливает образование IgE и экспрессию низко­аффинных рецепторов для IgE, а ИЛ-5 - продукцию IgA и рост эозинофилов.

Хемотаксические факторы.
Выделено несколько видов этих факторов, каждый из которых вы­зывает хемотаксис соответствующих лейкоцитов - макро­фагов, нейтрофильных, эозинофильных и базофильных гранулоцитов. Последний лимфокин принимает участие в развитии кожной базофильной гиперчувствительности.

Лимфотоксины вызывают повреждение или разрушение различных клеток-мишеней.
В организме они могут повреждать клетки, находящиеся в месте образования лимфотоксинов. В этом заключается неспе­цифичность данного механизма повреждений. Из обога­щенной культуры Т-лимфоцитов периферической крови людей выделено несколько типов лимфотоксинов. В высо­ких концентрациях они вызывают повреждение самых различных клеток-мишеней, а в малых их активность зависит от вида клеток.

Интерферон выделяется лимфоцитами под влия­нием специфического аллергена (так называемый иммун­ный или у-интерферон) и неспецифических митогенов (ФГА). Обладает видоспецифичностью. Оказывает моду­лирующее влияние на клеточные и гуморальные меха­низмы иммунной реакции.

Фактор переноса выделен из диализата лим­фоцитов сенсибилизированных морских свинок и челове­ка. При введении интактным свинкам или человеку пе­редает «иммунологическую память» о сенсибилизирую­щем антигене и сенсибилизирует организм к данному антигену.

Кроме лимфокинов, в повреждающем действии участ­вуют Лизосомальные ферменты, освобождаемые во время фагоцитоза и разрушения клеток. Отмечаются и некото­рая степень активации Калликреин-кининовой системы, и участие кининов в повреждении.

Патофизиологическая стадия.

При аллергической ре­акции замедленного типа повреждающее действие может развиваться несколькими путями. Основными являются следующие.

1. Прямое цитотоксическое действие сенсибилизиро­ванных Т-лимфоцитов на клетки-мишени, которые вслед­ствие разных причин приобрели аутоаллергенные свой­ства.
Цитотоксическое действие проходит несколько стадий.

• В первой стадии - распознавания - сенсибили­зированный лимфоцит обнаруживает на клетке соответ­ствующий аллерген. Через него и антигены гистосовместимости клетки-мишени устанавливается контакт лим­фоцита с клеткой.
• Во второй стадии - стадии летального удара - происходит индукция цитотоксического эффекта, во время которого сенсибилизированный лимфоцит осу­ществляет повреждающее действие на клетку-мишень;
• Третья стадия - лизис клетки-мишени. В этой стадии развивается пузыр­чатое разбухание мембран и образование неподвижного каркаса с последующим его распадом. Одноврменно наб­людается набухание митохондрий, пикноз ядра.

2. Цитотоксическое действие Т-лимфоцитов, опосредо­ванное через лимфотоксин.
Действие лимфотоксинов неспецифично, и повреждаться могут не только те клетки, которые вызвали его образование, но и интактные клетки в зоне его образования. Разрушение клетки начина­ется с повреждения лимфотоксином их мембран.

3. Выделение в процессе фагоцитоза лизосомальных ферментов, повреждающих тканевые структуры. Эти ферменты выделяются в первую очередь макрофагами.

Составной частью аллергических реакций замедлен­ного типа является воспаление, которое подключается к иммунной реакции действием медиаторов патохимической стадии. Как и при иммунокомплексном типе ал­лергических реакций, оно подключается в качестве защитного механизма, способствующего фиксации, раз­рушению и элиминации аллергена. Однако воспаление является одновременно фактором повреждения и нару­шения функции тех органов, где оно развивается, и ему принадлежит важнейшая патогенетическая роль в развитии инфекционно-аллергических (аутоиммунных) и некоторых других заболеваний.

При IV типе реакций в отличие от воспаления при III типе среди клеток очага преобладают главным образом макрофаги, лим­фоциты и лишь небольшое количество нейтрофильных лейкоцитов.

Аллергические реакции замедленного типа лежат в основе развития некоторых клинико-патогенетических вариантов инфекционно-аллергической формы бронхи­альной астмы, ринита, аутоаллергических заболеваний (демиелинизирующие заболевания нервной системы, не­которые виды бронхиальной астмы, поражения желез внутренней секреции и др.). Они играют ведущую роль в развитии инфекционно-аллергических заболеваний (ту­беркулеза, лепры, бруцеллеза, сифилиса и др.), оттор­жения трансплантата.

Включение того или иного типа аллергической реакции определяется двумя основными факторами: свойства антигена и реактивность организма.
Среди свойств антигена важную роль играет его хи­мическая природа, физическое состояние и количество. Слабые антигены, находящиеся в окружающей среде в небольших количествах (пыльца растений, домашняя пыль, перхоть и шерсть животных), чаще дают атопический тип аллергических реакций. Нерас­творимые антигены (бактерии, споры грибов и др.) чаще приводят к аллергической реакции замедленного типа. Растворимые аллергены, особенно в больших коли­чествах (антитоксические сыворотки, гамма-глобулины, продукты лизиса бактерий и др.), обычно вызывают аллергическую реакцию иммунокомплексного типа.

Типы аллергических реакций:

• Иммунокомплексный тип аллергии(III тип).
• Аллергия замедленного типа (IV тип).

Под аллергией понимают приобретенную способность организма специфически реагировать на различные чужеродные вещества из внешней среды или на собственные измененные высокомолекулярные вещества или клетки.

В принципе, аллергическая реакция несет в себе элементы защитного механизма, поскольку она обусловливает локализацию бактериальных аллергенов, попавших в организм. При сывороточной болезни образование иммунных комплексов способствует удалению Аг из крови. Но в любом случае аллергические реакции влекут за собой повреждение собственных тканей, что может приводить к развитию аллергических заболеваний. Вопрос о том, какая реакция (иммунная или аллергическая) разовьется у индивидуума, зависит от ряда условий и обстоятельств. Обычно слабые Аг в больших количествах или многократно попадающие в ослабленный организм чаще вызывают аллергические реакции.

В основе аллергических реакций лежит соединение Аг (аллергена) с АТ или сенсибилизированными лимфоцитами. В их развертывании принимают участие, кроме IgE, IgM и IgG, антителозависимые и естественные киллеры, Т-киллеры, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, ЦИК, различные медиаторы и биологически активные вещества (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и др.).

Наиболее важным компонентом развертывания аллергических реакций немедленного типа является гистамин. Главные источники его - мастоциты и базофилы крови.

Гистамин действует на два типа рецепторов клеток -Н1 и Н2. Через Н1 он вызывает сокращение гладких мышц сосудов, бронхиол, бронхов, желудочно-кишечного тракта, увеличивает проницаемость сосудов, обусловливает кожный зуд, расширение сосудов кожи. Через Н2 повышает проницаемость стенок сосудов, продукцию слизи в бронхах, расширяет бронхиолы.

5.1. КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГЕНОВ

Аллерген - это Аг или гаптен, вызывающий аллергию, обычно не повреждает тканей здорового человека с отсутствием аллергии.

Существует несколько классификаций аллергенов.

Экзоаллергены обитают в окружающей среде человека и разделяются на следующие: рис. 4 и 5.

Рис. 4. Экологическая классификация аллергенов (Б.Н. Райскис и соавт.)

Рис. 5. Классификация аллергенов по происхождению (Б.Н. Райскис и соавт.)

5.2. КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Старые названия аллергических реакций немедленного и замедленного типов (ГНТ и ГЗТ) не отражают биологической сути феномена, хотя продолжают удерживаться. Кожные ГНТ (ПЧНТ) возникают при вторичном внутрикожном введении Аг через 10-15 мин, при ГЗТ

(ПЧЗТ) - через 10-21-48-72 ч.

Согласно классификации Кумбса и Джелла аллергические реакции делят на 4 типа.

Тип 1. Обусловлен образованием цитотропных АТ в первую очередь класса IgE (реагинов), которые фиксируются на тучных клетках, базофилах, связываются с аллергенами, циркулирующими в крови. Возникает иммунный комплекс реагин-аллерген. Образование такого комплекса на клеточной мембране вызывает дегрануляцию тучных клеток, обусловленную изменением их мембран и выделением гранул, содержащих гистамин, серотонин, ацетилхолин, «медленно реагирующую субстанцию аллергии». Эти вещества провоцируют спазм гладкой мускулатуры, повышение проницаемости капилляров и другие эффекты.

Реакции 1 типа делятся на ранние и поздние. Наиболее важными являются поздние. Они обычно развиваются через 3 ч и длятся до 12-24ч. Нередко у больных бронхиальной астмой в ответ на введение аллергена домашней пыли индуцируются двойные (ранние и поздние) реакции. Поздний ответ усиливает повышенную чувствительность к неаллергическим (неспецифическим) раздражителям - холоду, стрессам.

Тип II. Цитотоксическая гиперчувствительность. Реакция возникает при взаимодействии АТ с Аг или гаптеном, который связан с поверхностью клетки и может оказаться лекарственным препаратом. В реакции принимают участие комплемент, клетки-киллеры (К-клетки). В качестве АТ могут быть IgM, IgG. Для индукции реакции II типа необходимо, чтобы клетка приобрела аутоаллергенные свойства, например, при повреждении ее лекарствами, бактериальными энзимами, вирусами. Образующиеся АТ активизируют комплемент. В реакции принимают участие некоторые клетки, например, Т-лимфоциты, несущие Fс-фрагмент. Различают три механизма лизиса клеток мишеней: а) обусловленный комплементом, происходящий при участии активизированного комплемента, что вызывает прободение мембран и выход наружу белков и других клеточных веществ; б) внутриклеточный цитолиз опсонизированного Аг внутри макрофага под влиянием лизосомальных ферментов; в) АТ-зави-

симая клеточная цитотоксичность, обусловленная К-клетками при участии IgG.

Цитотоксический тип реакции играет важную роль в иммунитете при защите организма человека от бактерий, вирусов, опухолевых клеток. Если здоровые клетки человека, под влиянием внешних неблагоприятных факторов, становятся Аг, реакция из защитной переходит в повреждающую - аллергическую. Примером патологии, протекающей по данному типу реакции, может быть гемолитическая анемия, лимфоцитопения, тромбоцитарная пурпура и т.д.

Тип III. Получил название реакции повреждения иммунными комплексами, а также феномен Артюса. В крови больных отмечается большой избыток комплексов Аг-АТ, которые фиксируют и активизируют С3- компонент комплемента. Реакция развивается по схеме: IgG - иммунные комплексы - комплемент. Обычно реакция индуцируется через 2-4 ч после встречи с Аг, достигает максимума через 6-8 ч, может продолжаться несколько суток. Важное значение имеет отрицательный заряд иммунных комплексов; положительно заряженные иммунные комплексы быстро откладываются, например, в почечных клубочках, а нейтральные очень медленно в них проникают, т.к. клубочки имеют отрицательный заряд. Патологическое повреждение клеток чаще возникает там, где задерживаются иммунные комплексы - в почках (гломерулонефрит), легких (альвеолиты), коже (дерматиты). По III типу аллергических реакций развиваются также сывороточная болезнь, экзогенный аллергический альвеолит, лекарственная и пищевая аллергия, многоформная экссудативная эритема, аутоаллергические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), гломерулонефрит, узелковый периартериит. При выраженной активации комплемента могут наблюдаться даже некоторые клиникопатогенетические варианты анафилактического шока.

Тип IV - замедленная гиперчувствительность (ГЗТ) или клеточноопосредованные иммунные реакции. Аг при данном типе аллергии могут быть микробы, простейшие, грибы и их споры, лекарства, химические вещества. Попадание Аг в организм вызывает сенсибилизацию Т-лимфоцитов. Они при повторном контакте с Аг выделяют более 30 различных медиаторов, действующих на различные клетки крови и ткани через соответствующие рецепторы.

По типу аллергических клеточных реакций IV типа протекает ряд заболеваний - инфекционная аллергия (бронхиальная астма и аллергический ринит), микозы, некоторые вирусные инфекции (корь,

паротит). Классическим примером реакции IV типа может служить контактный аллергический дерматит (Аг - химическое вещество) и реакция на туберкулин у пациентов с соответствующей инфекцией. Сюда же относятся дерматит (экзема), вызванная гаптенами, реакция отторжения пересаженных тканей и органов.

Для типов аллергических реакций решающее значение имеет образование АТ, поэтому их объединили под названием гуморальные аллергические реакции (старое название - ГНТ). IV тип - это чисто клеточный феномен (ГЗТ). В действительности часто происходит одновременное развитие реакции нескольких типов. Например, в анафилаксии участвуют механизмы I и III типов, при аутоиммунных заболеваниях - II и IV, при лекарственной аллергии - все четыре.

Выделены также иммунные реакции V типа. Они обусловливаются IgG, направленными против рецепторов клеток, вызывают либо стимуляцию их функции, например, тиреоглобулина, либо блокировку образования инсулина и т.д.

5.3. АТОПИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Термин «атопия» был введен в 1923 г., чтобы подчеркнуть отличие атопической болезни и феномена анафилаксии. К группе классических атопических болезней относят круглогодичный атопический ринит, поллиноз, атопическую форму бронхиальной астмы и атопический дерматит. Тесно связаны с этой группой заболеваний определенные острые аллергические реакции на лекарства и пищу.

Важнейшим признаком атопии является наследственная предрасположенность. Если атопией страдает один родитель, патология передается детям в 50%, если оба - в 75%.

Атопия сопровождается определенными иммунными нарушениями.

1. Повышенная способность иммунной системы отвечать образованием IgE на слабые антигенные стимулы, на которые люди, не страдающие атопией, либо совсем не отвечают, либо образуют АТ других классов иммунных глобулинов. В крови при атопии резко увеличена концентрация общего и специфического IgE.

2. Отмечаются нарушения функции лимфоцитов в виде снижения количества CD3 + , CD8 + , пролиферативного ответа на Аг и ФГА, супрессорной активности НК, кожных реакций на контактные аллергены, на внутрикожное введение туберкулина, кандидина, продукции ИЛ-2. Одновременно происходит увеличение содержания CD4 + клеток, гиперреактивности В-лимфоцитов на Аг и

В-митогены, связывание гистамина В-лимфоцитами в периоде обострения болезни.

3. Ингибируется хемотаксис моноцитов и нейтрофилов, что снижает эффективность фагоцитоза, тормозит моноцит-лимфоцитарную кооперацию и антителозависимую моноцит-опосредованную цитотоксичность.

Кроме перечисленных иммунных нарушений, атопия характеризуется включением ряда неспецифических патогенетических механизмов:

1. Нарушение равновесия симпатической и парасимпатической иннервации систем организма

При всех трех классических атопических заболеваниях увеличена холинергическая α-адренореактивность со снижением β-2-адренер- гической реактивности.

2. Отмечается повышенная способность тучных клеток и базофилов освобождать медиаторы как спонтанно, так и в ответ на неиммунные стимулы.

3. Атопические заболевания сопровождаются различной степенью эозинофилии и инфильтрацией слизистых и секретов дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, в реализации атопических реакций принимают участие иммунные и неиммунные механизмы, соответственно этому В.И. Пыцкий (1997) выделяет три варианта:

С преобладанием специфических механизмов;

Среднюю разновидность, где выражены специфические и неспецифические реакции;

С преобладанием неспецифических механизмов - псевдоаллергический вариант атопической болезни.

Таким образом, понятие атопии не равноценно понятию аллергии. Атопия - это более широкий феномен, чем аллергия. Атопия может протекать с аллергией, когда включаются иммунные механизмы, и без нее, когда нет иммунных механизмов или они минимальны и не играют ведущей роли.

Аллергические реакции делят на истинные и псевдоаллергические. В основе первых лежат три механизма. Первый - иммунный, обусловленный взаимодействием АТ (сенсибилизированных клеток) с аллергеном. Второй - патохимический, при котором происходит выброс соответствующих медиаторов. Третий - феноменологический, для которого характерно проявление симптома заболевания.

Пр и псевдоаллергических реакциях (ПАР) иммунологическая стадия отсутствует, тогда как остальные стадии проявляются, но симптомы болезни развиваются ускоренным путем.

Причинами развития ПАР являются следующие.

1. Поступление в организм избытка гистамина с пищевыми продуктами (сыр, шоколад, картофель).

2. Появление в организме либераторов собственного гистамина из соответствующих клеток (рыба).

3. Нарушения инактивации гистамина в организме (окисление диаминооксидазой, моноаминооксидазой, метилированием азота в кольце, метилирование и ацетилирование аминогруппы боковой цепи, связывание гликопротеидами).

4. Заболевания кишечника, приводящие к расстройствам процессов всасывания, создающим условия для всасывания крупномолекулярных соединений, обладающих свойствами аллергенов и способностью вызывать неспецифические реакции клеток-мишеней аллергии. Иногда такими факторами являются мукопротеиды, которые связывают гистамин, предохраняя его от разрушения.

5. Недостаточность гепато-билиарной системы - нарушение деградации гистамина при циррозах печени, холециститах, холангитах.

6. Дисбактериозы, при которых возможно избыточное образование гистаминоподобных веществ и повышенное их всасывание.

7. Активация системы комплемента, приводящая к образованию промежуточных продуктов (С3а, С2в, С4а, С5а и др.), которые способны вызывать либерацию медиаторов из тучных клеток, базофилов, нейтрофилов и тромбоцитов.

Часто ПАР возникают после введения медикаментов и приема пищевых продуктов.

Особенно тяжелые реакции возникают при парентеральном введении медикаментов, введении местных анестетиков при экстракции зубов, при проведении рентгеноконтрастных исследований, инструментальном обследовании (бронхоскопия), проведении физиотерапевтических процедур (ингаляций, электрофорез).

Клинические проявления ПАР отличаются разнообразием: от местных (контактный дерматит) до системных (анафилактический шок). По степени серьезности ПАР могут быть легкими и тяжелыми, вплоть до летальных исходов.

ПАР возникают чаще у женщин старше 40 лет, имеющих сопутствующие заболевания ЖКТ, печени, нейроэндокринной системы.

Часто наблюдается одновременная непереносимость нескольких лекарственных препаратов из разных химических групп.

Как правило, ПАР сопровождаются снижением показателей фагоцитоза, понижением уровня или дисбалансом отдельных субпопуляций лимфоцитов, что способствует хронизации сопутствующих очагов инфекции, нарушению физиологических процессов в ЖКТ, печени и т.д.

5.4. ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В процессе диагностики необходимо определить, является ли заболевание аллергическим, и установить природу действующего аллергена и механизм развившейся реакции. Поэтому на первом этапе, по существу, приходится дифференцировать экзогенную аллергию от аутоиммунных и инфекционных заболеваний, в основе которых могут лежать также гиперэргические механизмы. На втором этапе, когда установлен аллергический характер заболевания, выясняется его связь с определенным аллергеном и тип аллергии. Параллельно проводится разграничение между аллергическими и псевдоаллергическими реакциями.

Диагностика аллергических заболеваний, как правило, осуществляется комплексно в определенной последовательности, когда одни методы анализа следуют за другими (см. рис. 6).

Аллергологический анамнез

При сборе анамнеза у больного выявляются наследственная расположенность и перенесенные ранее аллергические заболевания, атипичные реакции на пищевые продукты, медикаменты, укусы насекомых и т.п.; связь патологии с климатом, временем года, суток, физическими факторами (охлаждение, перегревание); место развития приступа болезни и пр.; влияние бытовых факторов; связь обострений с другими заболеваниями, послеродовым периодом, с прививками; влияние условий работы (наличие профессиональных вредностей); зависимость заболевания от приема медикаментов, пищевых продуктов; возможность улучшения состояния при элиминации аллергенов во время отпуска, командировки.

Рис. 6. Общие принципы диагностики аллергических заболеваний

Клинико-лабораторные анализы

- Непрямая дегрануляция базофилов (тест Шелли)

В основе реакции лежит способность комплекса Аг-АТ вызывать дегрануляцию базофилов. Положительный тест выявляет гиперчувствительность к аллергену, отрицательный результат не исключает ее. - Реакция дегрануляции тучных клеток Трактовка реакции такая же, как в предыдущем случае.

- Реакция бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ)

Ее суть заключается в способности сенсибилизированных лимфоцитов вступать в реакцию бласттрансформации в присутствии причинного аллергена.

- Реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) Сенсибилизированные лейкоциты при контакте с причинным

аллергеном тормозят свою подвижность.

- Показатель повреждения нейтрофилов (ППН)

Аллерген вызывает повреждение соответствующих клеток при наличии аллергизации к нему.

Кожные пробы

Специфические тесты с аллергенами являются объективным методом диагностики аллергических состояний. Морфология положительной кожной пробы позволяет судить о типе аллергии. Немедленные реакции характеризуются появлением розового или бледного волдыря с периферической зоной гиперемии. Для реакций III и IV типов характерны покраснение, припухлость, инфильтрация очага воспаления. Положительные кожные пробы указывают на наличие сенсибилизации к данному аллергену, что, однако, не говорит о клиническом ее проявлении.

Используют несколько вариантов кожных проб: капельные, накожные, скарификационные, методом укола, внутрикожные. Реализуются на внутренней поверхности предплечья, реже - на спине или бедре.

Провокационные пробы

- Тромбопенический тест

Определяется снижение количества тромбоцитов после контакта с аллергеном более, чем на 20%.

- Лейкопенический тест

Определяется аналогичное снижение числа лейкоцитов.

- Назальный провокационный тест

Появление в ноздре после закапывания аллергена заложенности, а также чихание, насморк.

- Конъюнктивный провокационный тест

Появление в конъюнктиве глаза после введения аллергена зуда, отека, покраснения век.

- Тест торможения естественной миграции лейкоцитов Выявляет уменьшение числа лейкоцитов в жидкости после полоскания рта в присутствии аллергенов.

- Подъязычный тест

Считается положительным после помещения под язык 1/8 таблетки лекарственного средства или части терапевтической дозы жидкого препарата.

- Желудочно-кишечный провокационный тест

Провокация соответствующих расстройств после употребления причинного пищевого аллергена.

5.5. П РИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Традиционно сложились 6 основных принципов лечения аллергических заболеваний:

Устранение аллергена из организма больного;

Использование средств, неспецифически подавляющих аллергические реакции без учета характеристики аллергена;

Нелекарственные методы лечения аллергий;

Иммуносупрессорная терапия;

Специфическая гипосенсибилизация или специфическая иммунотерапия;

Адресная иммунокоррекция.

На практике редко используется какой-либо один принцип лечения, применяются их сочетания. Реализуется также терапия с использованием симптоматических средств, выбор которых зависит от клинического проявления заболевания и состояния пациента. Например, при бронхоспазме применяются препараты, расширяющие бронхи.

Тактика лечения больных существенно зависит от стадии болезни. Так, в периоде обострения терапия направлена прежде всего на ликвидацию острых клинических проявлений аллергической реакции, на предотвращение ее прогрессирования. В периоде ремиссии основной задачей является предупреждение рецидива за счет изменения реактивности организма.

Элиминация аллергенов

При пищевой аллергии из рациона исключают продукты, обусловливающие патологические реакции, при медикаментозной - лекарственные препараты, при бытовой удаляют мягкую мебель, подушки, меховые изделия, домашних животных. Проводят влажную уборку помещений, осуществляют борьбу с насекомыми (тараканы), рекомендуется отъезд из места цветения растений, пребывание в кондиционированных палатах.

В тех случаях, когда у больных уже сформировалась аллергическая реакция на необходимый лекарственный препарат, медикамент вводится дробно в малых концентрациях до достижения необходимой терапевтической дозы.

Средства неспецифической терапии аллергии

Для лечения аллергических заболеваний используют способы, угнетающие иммунную, патохимическую и патофизиологическую (феноменологическую) стадии реакций. Многие из них одновремен-

но действуют на несколько механизмов развертывания аллергических реакций.

Антимедиаторные препараты. В настоящее время в мире выпускается около 150 препаратов антимедиаторного действия. Общий механизм их функционирования связан с большим сродством указанных медикаментов к гистаминовым рецепторам клеток в различных органах. В основном они блокируют Н1-рецепторы гистамина в «шоковом» органе, в результате формируется нечувствительность клеток к медиаторам аллергического воспаления. Другими способами достижения антимедиаторного действия являются блокирование гистамина за счет угнетения гистидиндекарбоксилазы, иммунизации больного гистамином или гистаглобулином для индукции антигистаминных АТ, или введение готовых моноклональных АТ.

Методика введения антигистаминных препаратов зависит от тяжести течения и фазы заболевания. Лекарства обычно вводят орально, подкожно, внутривенно или местно в виде растворов, порошков, мазей. Все они проходят через гематоэнцефалический барьер и поэтому обусловливают седативный эффект благодаря связыванию Н1-рецепторов мозга. Назначают их, как правило, 2-3 раза в день, продолжительность лечения не должна превышать 15 дней, через каждую неделю приема рекомендуется менять препараты.

Различают 6 групп антигистаминных соединений, блокирующих Н1-рецепторы:

- Этилендиамины. Хлоропирамин.

- Этаноламины. Дифенгидрамин.

- Алкиламины. Диметинден (фенистил).

- Производные фенотиазина. Дипразин.

- Производные пиперазина, циннаризин.

- Антигистаминные препараты различного происхождения, клемастин, хифенадин, бикарфен, ципрогептадин, мебгидролин, кетотифен (задитен). Все большее распространение получают Н1 - противогистаминные препараты 2-го поколения, к которым относятся лоратадин, кларитин, гисманал, зиртек, семпрекс и др.

В 1982 г. был создан неседативный терфенадин, блокатор Н1-гис- таминовых рецепторов. Однако в редких случаях он способствовал развитию серьезных сердечных аритмий. Его активный метаболит - фексофенадин гидрохлорид (фексофенадин) является высокоактивным и высокоизбирательным блокатором Н1-гистаминных рецепторов, не оказывает кардиотоксического эффекта, не проходит через гемато-

энцеф алический барьер, не проявляет седативный эффект вне зависимости от дозы.

К блокаторам Н2-рецепторов относится циметидин.

Существуют общие правила применения антигистаминных средств.

При заболеваниях кожи исключить местное применение препаратов в связи с возможностью высвобождения гистамина из клеток.

Не назначать при фотодерматозах и гипотензии препараты фенотиазиновой группы.

Кормящим матерям назначать только небольшие дозы препаратов, чтобы не вызвать сонливость у ребенка.

Не применять средства с сильными седативными свойствами больным с астенодепрессивным состоянием.

Для определения эффективных препаратов рекомендуется индивидуальный их выбор.

При длительном использовании необходима замена одного препарата другим через каждые 10-14 дней, чтобы избежать привыкания и осложнений.

При неэффективности Н1-блокаторов следует их сочетать с антигистаминными средствами, направленными против Н2- рецепторов, и другими антимедиаторными препаратами.

Фармакологические и побочные эффекты антигистаминных средств

Седативное и снотворное действие.

Угнетение функции эндокринной системы, увеличение вязкости секретов.

Местноанестезирующее и спазмолитическое действие.

Усиление эффектов катехоламинов и депрессантов (анестетиков, аналгетиков).

Поскольку в развертывании аллергических реакций принимают участие многие медиаторы, возможности неспецифического лечения расширяются путем воздействия на них ряда препаратов:

Антисеротониновых средств - циннаризина, сандостена, перитола, дезерила.

Ингибиторов кининовой системы (за счет блокады образования вазоактивных полипептидов) - контрикала, трасилола, ε-аминокапроновой кислоты.

Ингибиторы калликреин-кининовой системы условно разделяются на три группы:

1. Препараты с антибрадикининовым действием - ангинин, продектин, пармидин, гливенол.

2. Антиферментные препараты, тормозящие активность протеаз крови, - трипсин, контрикал, трасилол, тзалол, гордокс.

3. Препараты, влияющие на калликреин-кининовую систему через систему свертывания и фибринолизиса - ε-аминокапроновая кислота (ЭАКК).

Ингибиторы системы комплемента - гепарин, сурамин, хлорпромазины (аминазин).

Гепарин оказывает противовоспалительное, антикоагулянтное, иммуносупрессорное, противокомплементарное, антимедиаторное действие через влияние на XII фактор (Хагемана) свертывающей системы крови. Активно реализует действие на различные звенья иммунитета.

Сурамин на 76% вызывает подавление системы комплемента. Хлорпромазин ингибирует и тормозит образование С2 и С4 компонентов комплемента.

Медикаменты, наделенные холинолитической активностью - ипратропия бромид.

Антагонисты медленнореагирующей системы - диэтилкарбамазин.

Гистамин применяется для «тренировки» и раздражения Н2-рецеп- торов. Обычно препарат вводят подкожно, начиная с дозы 0,1 мл разведения 10 -7 М, прибавляя с каждой инъекцией по 0,1 мл.

Группа кромоглициевой кислоты является стабилизатором мембран, предотвращает процесс высвобождения гистамина и медленнореагирующей субстанции, препятствует расширению кальциевых каналов клеток-мишеней, попаданию в них кальция и спазму гладкой мускулатуры.

Широко используется при лечении аллергических заболеваний гистаглобулин, состоящий из гистамина и γ-глобулина. При его введении в организме образуются антигистаминные АТ, связывающие свободный циркулирующий в крови гистамин. Эффект наступает уже через 15-20 мин после введения.

Достаточно активен антимедиаторный препарат - гистосератоглобулин, действующий на многие медиаторы немедленной аллергической реакции.

Антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, верапамил) уменьшают выделение слизи и понижают гиперреактивность бронхов.

В случае лизиса клеток крови и формирования гранулоцитопении (аллергия II типа) показаны кверцетин, токоферола ацетат, лития карбонат, стимуляторы фагоцитарного звена иммунитета (нуклеинат натрия,

лев а мизол, тимусные препараты, диуцифон, в какой-то мере - пиримидиновые производные). Средства, усиливающие детоксицирующие возможности печени (катерген), успешно применяют больным с образованием патологических иммунных комплексов (аллергия III типа).

Назначение иммуномодуляторов - нуклеината натрия, миелопида, левамизола и других средств этого ряда достаточно эффективно. Они повышают количество и функцию СD8 + -клеток, которые подавляют образование и функцию СD4 + -лимфоцитов и Т-киллеров, как известно, запускающих проявление аллергии всех типов.

Препараты кальция не потеряли своего значения при лечении аллергических заболеваний (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отек, сенная лихорадка), а также в ситуациях формирования лекарственной аллергии, хотя механизм этого воздействия окончательно не выяснен. Обычно используют хлорид кальция и глюконат кальция.

Нелекарственные методы неспецифического лечения аллергий

Гемосорбция и иммуносорбция является методом выбора терапии тяжелых форм аллергозов с полисенсибилизацией, когда невозможно проведение специфического лечения. Противопоказаниями для гемосорбции являются: беременность, хронические очаги инфекции в стадии обострения, тяжелые заболевания внутренних органов с нарушением их функции, заболевания крови и склонность к тромбообразованию, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, астматический статус с гипертонией.

Плазмаферез и лимфоцитоферез основаны на использовании гравитационной хирургии крови. Плазмаферез основан на удалении из организма после предварительной сепарации плазмы патологических белков и других элементов.

Экстракорпоральная иммуносорбция является новым направлением экстракорпоральной терапии. Вещества, способные взаимодействовать с патогенным компонентом плазмы, закрепляются на сорбенте. Сорбенты разделяются на селективные, способные удалять неиммунохимическим путем вредные продукты (гепарин-агарозный сорбент), и специфические, которые действуют по типу реакции Аг - АТ. Селективный плазмаферез позволяет удалять циркулирующие из крови больных.

Иммунодепрессорная терапия

Этот метод лечения включает в первую очередь применение глюкокортикостероидов. Информация о препаратах данного ряда уже

приводилась ранее. Напомним, что их способность подавлять местную воспалительную реакцию, уменьшать экссудацию и пролиферацию, снижать проницаемость капилляров, серозных оболочек, угнетать пролиферацию лейкоцитов и секрецию медиаторов приводит к подавлению различных фаз иммунных и аллергических реакций с высоким терапевтическим эффектом.

При неэффективности использования препаратов этой группы теоретически обосновано применение цитостатиков, особенно при формировании у пациентов аллергии IV типа. Иногда цитостатики комбинируются с гормонами для снижения терапевтических доз последних. Скорость наступления клинического эффекта быстрая при использовании глюкокортикостероидов и более замедленная при применении цитостатиков. Побочные эффекты подобных воздействий многочисленны, поэтому их назначение иногда называют терапией отчаяния. И это не удивительно, поскольку после приема даже небольших доз циклофосфамида расстройства иммунной системы сохраняются в течение нескольких лет.

Специфическая гипосенсибилизация (специфическая иммунотерапия, СИТ)

Этот вид лечения обычно проводится в тех случаях, когда традиционные (неспецифические) методы лечения оказались неэффективными. Суть такого подхода заключается в том, что больным для выработки АТ вводят причинный аллерген, начиная с малых, затем средних и больших доз, блокирующих процесс связывания аллергенов с реагинами и супрессирующих образование последних. В качестве иммунизирующих агентов используют водно-солевые экстракты аллергенов и аллергоиды - аллергены, химически модифицированные формальдегидом или глутаровым альдегидом.

Введение аллергенов при специфической иммунотерапии включает подкожный, оральный, интраназальный, ингаляционный и др. пути. Различают предсезонную, круглогодичную, внутрисезонную СИТ. Применяют классический метод введения аллергенов, при котором инъекции аллергенов производят 1-3 раза в нед, и ускоренный, при котором производят 2-3 инъекции в сут. В последнем случае за 10- 14 сут больной получает курсовую дозу аллергена. Для уменьшения риска осложнений пациентам необходимо дополнительно вводить антигистаминные средства. Одновременно это снижает эффективность иммунного ответа организма.

Вариантом СИТ является аутосеротерапия. Суть метода заключается в том, что пациенту вводят внутрикожно сыворотку, полученную на

пике о бострения заболевания. Полагают, что при таком воздействии создаются условия для формирования антиидиотипического ответа.

Близким к этому оказалось и лечение больных аутолимфолизатом. Д.К. Новиков (1991) полагает, что в стадии обострения аллергического заболевания увеличивается количество сенсибилизированных лимфоцитов и аутоиммунизация ими пациентов вызывает образование аутоантител, угнетающих гиперчувствительность, и обусловливает десенсибилизацию.

Принята следующая оценка эффективности СИТ:

4 балла - после лечения исчезают все проявления заболевания.

3 балла - обострения патологического процесса становятся редкими, легкими и без усилий купируются медикаментами.

2 балла - достижение удовлетворительного результата, т.е. симптомы заболевания остаются, но выраженность их сокращается, количество необходимых лекарственных средств уменьшается примерно вдвое.

1 балл - неудовлетворительный результат, при котором улучшение клинического состояния у больных не наступило.

Специфическое лечение производится после установления первоначальной дозы причинного аллергена с помощью аллергометрического титрования. Для этого пациентам вводят 0,1 мл аллергена в разведении от 10 -7 до 10 -5 , с последующим учетом кожной реакции. Одновременно пациенту инъецируется раствор, в котором разводится аллерген, и 0,01% раствор гистамина (контроли). За лечебную дозу аллергенов принимают максимальное разведение, дающее отрицательную кожную реакцию.

Противопоказаниями для специфической гипосенсибилизации являются:

Период острого обострения основного заболевания и выраженные изменения шокового органа - эмфизема, бронхоэктазы;

Наличие активного туберкулезного процесса;

Заболевания печени, почек, коллагенозы и другие аутоиммунные процессы;

Проведение профилактических прививок.

Правила проведения специфической иммунотерапии

Инъекции, как правило, не делают в период менструации, они не сочетаются с другими методами лечения, осложняющими или уменьшающими эффективность СИТ. После введения аллергена пациенты в течение 15-20 мин находятся под наблюдением врача или медсест-

ры. В процедурном кабинете должен быть противошоковый набор, т.к. возможны анафилактические реакции. В случае появления местной реакции (покраснение, зуд, отек кожи) делают однодневный перерыв и повторяют инъекцию той дозы, которая предшествовала формированию аллергической реакции. Аналогично поступают и в случаях развития общих реакций (появление зуда, першения в горле, бронхоспазма, хрипов в легких). При необходимости прекращают введение аллергена на 1-3 дня и назначают антигистаминные и другие препараты (симпатомиметики, эуфиллин). Для высокосенсибилизированных больных можно применять ингаляции кромоглициевой кислоты (интала) или вводить его растворы в нос. Лечение прерывают при появлении значительных аллергических реакций, острых неаллергических заболеваний или хронических обострений. После перерыва в 7-10 дней специфическую иммунотерапию обычно проводят сначала.

Осложнения СИТ

Обычно при инъекциях аллергенов местные реакции встречаются в 12-75, общие - в 9-50% случаев. Их появление указывает или на превышение дозы вводимого аллергена, или на неправильную схему его введения.

Наиболее серьезным проявлением аллергических реакций является анафилактический шок, требующий неотложной и интенсивной терапии. Поэтому мы более подробно остановимся на этом вопросе.

Адресная иммунокоррекция

Поскольку аллергические реакции практически всегда развиваются при угнетении Т-супрессорного звена иммунитета, следует назначать препараты, увеличивающие количество или потенцирующие активность соответствующей субпопуляции Т-лимфоцитов (декарис, тимусные препараты, нуклеинат натрия, ликопид).

5.6. НЕКОТОРЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРОЯВЛЕНИЯ АЛЛЕРГИИ

Анафилактический шок

Это острая генерализованная неспецифическая реакция на различные химические, биологические вещества и физические факторы, индуцирующие образование и выделение медиаторов немедленной гиперчувствительности, вызывающие характерную клиническую симптоматику. Различают несколько вариантов анафилактического шока.

Гемодинамический - преобладание симптомов нарушения сердечно-сосудистой системы.

Анафилактический - при котором ведущей является острая дыхательная недостаточность.

Церебральный - когда превалируют изменения со стороны центральной нервной системы (потеря сознания, психомоторное возбуждение).

Абдоминальный - характеризующийся картиной «острого живота» с болями и симптомами раздражения брюшины, с возможными перфорациями и кишечной непроходимостью.

Кардиогенный - при котором происходит имитация острого инфаркта миокарда с болями в сердце и острой коронарной недостаточностью.

Лечебные мероприятия включают следующее:

1. Прекращение поступления в организм аллергена, для этой цели обкалывают место внедрения аллергена 0,3-1 мл 0,1% раствора эпинефрина (адреналина).

2. Вводят внутримышечно или подкожно, или сублингвально 0,2- 0,5 мл 0,1% раствора эпинефрина в общей дозе до 2 мл через каждые 10-15 мин до достижения терапевтического эффекта.

3. Одновременно внутривенно-струйно, затем капельно вливают глюкокортикостероиды до 60-90 мг с суточной дозой до 160-1200 мг на физиологическом растворе или на 5% растворе глюкозы.

4. При отсутствии эффекта в тяжелом состоянии практикуется введение внутривенно-капельно 0,2-1,0 мл 0,2% норэпинефрина (норадреналина) или 0,5-2 мл 1% фенилэфрина (мезатона) в 400 мл 5% раствора глюкозы на изотоническом растворе хлорида натрия.

5. При бронхоспазме можно вводить внутривенно до 10 мл 2,4% аминофиллина на физиологическом растворе.

6. Внутримышечно можно вливать антигистаминные препараты двух разных групп - 1-2 мл 2% супрастина, 2-4 мл 0,1% клемастина, до 5 мл 1% дифенгидрамина.

7. При развитии острой левожелудочковой недостаточности применяется 0,3-0,5 мл 0,05% раствора строфантина-К на физиологическом растворе, а также 20-40 мг фуросемида.

8. Показаны дыхательные аналептики - никетамид - 2 мл, кофеин 10% - 2 мл, этимизол 1,5% 2-3 мл подкожно, внутримышечно по 2-4 мл диазепама или 2-4 мл реланиума.

9. При остановке сердца вводят внутривенно-струйно 0,5 мг 0,1%

эпинефрина в 100 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия, внутрисердечно (в IV межреберье на 2 см кнаружи от левого края грудины - 0,5 мл 0,1% эпинефрина, 10 мл 10% глюконата кальция).

Лекарственная аллергия

Лекарственная непереносимость является одной из важнейших проблем современной медицины. Это состояние обнаруживается у 3,9% обследованных на аллергические заболевания. В понятие лекарственной непереносимости входят специфические (истинно аллергические) и неспецифические (псевдоаллергические) реакции на медикаменты, а также осложнения лекарственной терапии. К последним относятся интоксикации с развитием токсикодермии, абсолютная и относительная передозировка, кумуляция лекарственных препаратов, побочное действие, индивидуальная непереносимость, вторичное действие, полипрагмазия.

Нежелательные аллергические реакции на медикаменты составляют от 15 до 60% всех случаев вызова врача на дом. Лекарственная аллергия - это повышенная специфическая иммунная реакция на лекарственные препараты, сопровождающаяся общими и местными клиническими проявлениями. Наиболее частой причиной возникающих осложнений являются антибиотики (26%), а среди них пенициллин (59,7%), вакцины и сыворотки (22,8%), анальгетики, сульфаниламиды и салицилаты (10%).

Пути введения лекарств влияют на степень их аллергенности. Пенициллин, например, наиболее аллергенен при аппликационном (5-12%), накожном и ингаляционном (15%) введениях, наименее - при парентеральном. Применение одновременно многих препаратов создает условия для взаимодействия не только исходных веществ, но и их метаболитов, в процессе которого могут возникнуть высокоаллергенные комплексы и конъюгаты. Часто медикаменты обусловливают перекрестно-аллергические реакции.

В принципе, любой лекарственный препарат может вызвать аллергические или псевдоаллергические реакции.

Лекарственный анафилактический шок может быть индуцирован различными медикаментозными средствами, чаще всего антибиотиками.

Синдром Стивенсона-Джонсона - злокачественная экссудативная эритема, острый слизисто-кожно-глазной синдром, индуцируется сульфаниламидами, жаропонижающими средствами, антибиотиками. Характерно бурное начало, высокая лихорадка, боли в горле,

суставах, герпетические высыпания (эритематозные, папулезные и везикуло-буллезные). Быстро формируются эрозии на слизистых. Отмечаются стоматиты, увеиты, вульвовагиниты, конъюнктивы глаз.

Синдром Лайелла - токсический эпидермальный некроз (синдром обожженной кожи). Летальность достигает 30-50%. Страдают люди всех возрастов. Заболевание начинается через 10-21 день с момента приема лекарства (антибиотиков, сульфаниламидов, салицилатов, барбитуратов и др.). Начало внезапное - озноб, рвота, понос, лихорадка, болезненное жжение кожи, сыпь в виде эритематозных отечных болезненных пятен, образование тонкостенных пузырей, эрозий. Полость рта и язык представляют собой сплошную раневую поверхность. Появляются симптомы менингоэнцефалита, гломерулонефрита, гепатита, формируются абсцессы мозга, селезенки, нарастает сердечно-сосудистая недостаточность.

Встречаются локализованные формы лекарственной аллергии, которые бывают в виде кожных сыпей (мелкопятнистой, розеолезной, пятнисто-папулезной). Могут формироваться эритемы в виде крупных гиперемированных пятен. Иногда образуются многоформные экссудативные эритемы в виде острого поражения кожи с образованием пятен, узелков, пузырей. Аллергические риниты чаще наблюдаются у работников аптек, фармацевтической промышленности. Аллергические фарингиты, ларингиты, трахеиты, как правило, появляются при контакте пациента с аэрозолями. Возможны поражения печени при использовании сульфаниламидов, эритромицина, индометацина, салицилатов, нитрофуранов, пенициллина. Гломерулонефриты часто индуцируются антибиотиками, солями золота, новокаином, сульфаниламидами и т.д.

Лечение лекарственной аллергии

Лечение начинается с отмены всех ранее применявшихся лекарственных препаратов, кроме жизненно необходимых.

Очень часто у пациентов одновременно с лекарственной наблюдается и пищевая аллергия. Поэтому им необходимо назначение гипоаллергической диеты с ограничением углеводов, исключением продуктов с крайними вкусовыми ощущениями (соленое, кислое, специи и т.д.).

При легких проявлениях аллергии бывает достаточным отменить медикаменты и назначить парентеральное введение антигистаминных или каких-либо других антимедиаторных средств. При отсутствии положительного эффекта лечения применяются кортикостероиды в дозах (в пересчете на преднизолон) от 60 до 120 мг.

При средней тяжести аллергического поражения гормоны используются повторно в течение суток, но не реже, чем через 6 ч. При достижении стойкого эффекта они отменяются. В других случаях дозу этих препаратов приходится увеличивать.

При формировании различных осложнений со стороны внутренних органов показана синдромная терапия.

Аллергическая реакция относится к патологии работы системы иммунитета. Имеет общий для нескольких разновидностей механизм развития. Клинические проявления аллергических состояний весьма многообразны.

Иммунная система организма частично реализует свою работу при помощи реакций антиген-антитело, которые способствуют разрушению чужеродных молекул. Однако, существуют и патологические механизмы иммунного ответа, одним из которых и является аллергическая реакция. В результате такой формы активности иммунитета возникают патологические аллергические состояния, провоцирующие повреждение органов и нарушение их функционирования.

Причины развития аллергии

Аллергия характеризуется отсутствием отличий в механизме реализации иммунного ответа. Важно то, что для нее характерно неадекватное соотношение силы ответа и провоцирующего фактора. Аллергические состояния отличаются ненормальной чувствительностью к различным веществам и частицам, способным спровоцировать иммунный ответ.

Чтобы определить причины аллергических состояний, следует понимать природу аллергенов. Выделяют две большие группы аллергенов — эндоаллергены, имеющие внутреннее происхождение, и экзоаллергены, поступающие в организм извне. Обе группы способны спровоцировать развитие аллергических заболеваний.

Вероятность проявления аллергических реакций и их симптоматики зависит от совокупности факторов, в число которых входят:

• наследственная предрасположенность;
• патологические состояния иммунной системы;
• перенесенные тяжелые заболевания, оказавшие влияние на активность иммунитета;
• смена климата, пищевых привычек, образа жизни.

Перечисленные факторы как в совокупности, так и по отдельности могут спровоцировать все типы аллергических реакций.

Механизм развития аллергических состояний

Все виды аллергических реакций характеризуются сходным механизмом, в структуре которого следует выделять несколько стадий, а именно:

1. Иммунологическая. Характеризуется первичной сенсибилизацией организма при контакте с антигенными структурами. Запускается синтез антител. При повторном попаданиии аллергена в организм образуются комплексные структуры антиген-антитело и провоцируются следующие стадии процесса.
2. Патохимическая. Сформированные иммунные комплексы способны оказывать повреждающее действие на мембранные структуры тучных клеткок. В результате происходит выделение в кровь медиаторных молекул, к которым относятся серотонин, брадикинин и гистамин.
3. Патофизиологическая. Для нее характерно появление клинической симптоматики, которая провоцируется действием медиаторов на тканевые структуры. Симптомы патологии включают спазмы бронхов, стимуляцию перистальтики желудочно-кишечного тракта, гиперемию слизистых оболочек и кожных покровов, сыпь, чихание, кашель, слезотечение.

Разновидности аллергических реакций

Основные типы аллергических реакций отличаются по причинам развития и характерной симптоматике. Выделяют нижеперечисленные варианты:

1. Аллергическая реакция 1 типа. Анафилактические, или немедленные реакции. Этот вариант аллергии предполагает реакцию иммуноглобулинов Е и G с антигенной структурой, после чего наблюдается оседание иммунных комплексов на мембранных структурах тучной клетки. Высвобождается гистамин, возникают клинические симптомы. Аллергическая реакция 1 типа развивается на протяжении минут или часов. В эту группу относятся такие патологии, как крапивница, анафилактический шок, отек Квинке, пищевая аллергия, аллергический ринит.
2. Аллергическая реакция 2 типа. Цитотоксическая, или цитолитическая. Происходит атака аллергенов внутреннего происхождения М и G антителами. Результатом становится разрушении структуры клетки и ее гибель. В группу состояний можно включить гемолитическую анемию, тромбоцитопению, токсико-аллергические состояния.
3. Аллергические реакции 3 типа, или иммунокомплексные. Также их называют феноменом Артюса. В результате развития такого состояния иммунные комплексы откладываются на эндотелиальной выстилке сосудов, чем провоцируют ее повреждение. Аллергические реакции 3 типа характеризуются более медленным развитием. В эту группы включены: аллергический конъюктивит, сывороточная болезнь, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, геморрагический васкулит и некоторые другие патологии. Аллергические реакции 3 типа провоцирует тяжелые заболевания, которые требуют стационарной терапии под наблюдением врача.
4. Аллергические реакции 4 типа. Поздняя гиперсенсибилизация, замедленный тип. Прогрессирует спустя сутки спустя аллергенной атаки. Реализуется с вовлечением в патологический процесс Т-лимфоцитов, вырабатывающих лимфокины. К патологиям этого типа следет отнести контактный дерматит, ринит, бронхиальную астму.

Довольно распространенной группой патологий является аллергическая реакция 1 типа. Следует внимательно относится к клинической симптоматике, предотвращать контакт с аллергенами, своевременно принимать меры по купированию первых проявлений патологического процесса. Это позволит избежать неблагоприятных последствий, в число которых входят тяжелые неотложные состояния, требующие немедленной врачебной помощи. Аллергическая реакция 1 типа может спровоцировать анафилактический шок или отек Квинке, которые представляют опасность для жизни пациента.

Симптоматика и примеры состояний при различных типах аллергических реакций наглядно иллюстрирует таблица.

Стоит отметить, что типы аллергии бывают также общими и местными. Местный характер имеют аллергические реакции 3 типа, то есть феномен Артюса, а также кожные аллергические заболевания. Общие типы аллергии представлены немедленными реакциями. Аллергические реакции 3 типа являются сложными состояниями, которые требуют постоянного терапевтического контроля.

Терапевтическая тактика в отношении различных вариантов аллергических состояний может отличаться. Курс терапии может ограничиться назначением антигистаминных средств, а может быть и потребовать стационарного лечения с проведением десенсибилизирующих мероприятий. В некоторых случаях целесообразно проведение аллерген-специфической иммунотерапии, которая позволяет свести проявления заболевания к минимуму. Важно, что курс лечения в каждом конкретном случае определяет квалифицированный лечащий врач-аллерголог после проведения всех диагностических мероприятий. Следует соблюдать все рекомендации специалиста для эффективности устранения клинической симптоматики. Возможность контакта с аллергенными веществами, частицами и продуктами нужно постараться исключить.

Видео

57 072

Типы аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Гиперчувствительность немедленного и замедленного типа. Стадии аллергических реакций. Пошаговый механизм развития аллергических реакций.

1. 4 типа аллергических реакций (реакций гиперчувствительности).

В настоящее время по механизму развития принято выделять 4 типа аллергических реакций (гиперчувствительности). Все эти типы аллергических реакций, как правило, редко встречаются в чистом виде, чаще они сосуществуют в различных сочетаниях или переходят из одного типа реакций в другой тип.
При этом I, II и III типы обусловлены антителами, являются и относятся к реакциям гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) . Реакции же IV типа обусловлены сенсибилизированными Т-клетками и относятся к реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) .

Обратите внимание!!! – это реакция гиперчувствительности, запускаемая иммунологическими механизмами. В настоящее время все 4 типа реагирования считаются реакциями гиперчувствительности. Однако, под истинной аллергией понимают только такие патологические иммунные реакции, которые протекают по механизму атопии, т.е. по I типу, а реакции II, III и IV типов (цитотоксические, иммунокомплексные и клеточные) типов относят к аутоиммунной патологии.

1. Первый тип (I) – атопический , анафилактический или реагиновый тип — обусловлены антителами класса IgE. При взаимодействии аллергена с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, происходит активация этих клеток и высвобождение депонированных и вновь образованных медиаторов аллергии с последующим развитием аллергической реакции. Примеры таких реакций – анафилактический шок, отёк Квинке, поллиноз, бронхиальная астма и др.
2. Второй тип (II) — цитотоксический . При этом типе аллергенами становятся собственные клетки организма, мембрана которых приобрела свойства аутоаллергенов. Это происходит в основном при их повреждении в результате воздействия лекарств, ферментов бактерий или вирусов, в результате чего клетки изменяются и воспринимаются иммунной системой как антигены . В любом случае для возникновения этого типа аллергии, антигенные структуры должны приобрести свойства аутоантигенов. Цитотоксический тип обусловлен IgG- или IgM, которые направлены против Аг, расположенных на видоизменённых клетках собственных тканей организма. Связывание Aт с Аг на поверхности клетки приводит к активации комплемента, который вызывает повреждение и разрушение клеток, последующий фагоцитоз и удаление их. В процесс также вовлекаются лейкоциты и цитотоксические Т-лимфоциты . Связываясь с IgG, они участвуют в формировании антителозависимой клеточной цитотоксичности. Именно по цитотоксическому типу происходит развитие аутоиммунной гемолитической анемии, лекарственной аллергии, аутоиммунного тиреоидита.
3. Третий тип (III) — иммунокомплексный , при котором ткани организма повреждаются циркулирующими иммунными комплексами с участием IgG- или IgM, имеющими большую молекулярную массу. Т.о. при III типе, так же, как и при II, реакции обусловлены IgG и IgM. Но в отличие от II типа, при аллергической реакции III типа антитела взаимодействуют с растворимыми антигенами, а не с находящимися на поверхности клеток. Образовавшиеся иммунные комплексы длительно циркулируют в организме и фиксируются в капиллярах различных тканей, где активируют систему комплемента, вызывая приток лейкоцитов, высвобождение гистамина, серотонина, лизосомальных ферментов, повреждающих эндотелий сосудов и ткани, в которых фиксирован иммунный комплекс. Этот тип реакций является основным при сывороточной болезни, лекарственной и пищевой аллергии, при некоторых аутоаллергических болезнях (СКВ, ревматоидный артрит и др).
4. Четвёртый (IV) тип реакций - гиперчувствительность замедленного типа или клеточно-опосредованная гиперчувствительность . Реакции замедленного типа развиваются в сенсибилизированном организме через 24-48 часов после контакта с аллергеном. При IV типе реакций роль антител выполняют сенсибилизированные Т-лимфоциты . Аг, контактируя с Аг-специфическими рецепторами на Т-клетках, приводит к увеличению количества этой популяции лимфоцитов и их активации с выделением медиаторов клеточного иммунитета — воспалительных цитокинов. Цитокины вызывают скопление макрофагов и других лимфоцитов, вовлекают их в процесс разрушения АГ, в результате чего возникает воспаление. Клинически это проявляется развитием гиперергического воспаления: образуется клеточный инфильтрат, клеточную основу которого составляют мононуклеары — лимфоциты и моноциты . Клеточный тип реакции лежит в основе развития вирусных и бактериальных инфекций (контактный дерматит, туберкулез, микозы, сифилис, лепра, бруцеллез), некоторых форм инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, реакции отторжения трансплантата и противоопухолевого иммунитета.

Тип реакции		Механизм развития		Клинические проявления
Тип I Реагиновые реакции		Развивается в результате связывания аллергена с IgE, фиксированного на тучных клетках, что приводит к выбросу из клеток медиаторов аллергии, которые и вызывают клинические проявления		Анафилактический шок, отёк Квинке, атопическая бронхиальная астма, поллиноз, конъюнктивит, крапивница, атопический дерматит, др.
Тип II Цитотоксические реакции		Обусловлены IgG или IgM, которые направлены против Аг, расположенных на клетках собственных тканей. Происходит активация комплемента, который вызывает цитолиз клеток-мишеней		Аутоиммунные гемолитические анемии, тромбоцитопения, аутоиммунный тиреоидит,лекарственный агранулоцитоз, др.
Тип III Иммунокомплексные реакции, опосредованные иммунными комплексами		Циркулирующие иммунные комплексы с IgG или IgM фиксируются к стенке капилляров, активируют систему комплемента, инфильтрацию ткани лейкоцитами, их активацию и продукцию цитотоксических и воспалительных факторов (гистамина, лизосомальных ферментов, др.), повреждающих эндотелий сосудов и ткани.		Сывороточная болезнь, лекарственная и пищевая аллергии, СКВ, ревматоидный артрит аллергический альвеолит, некротические васкулиты, др.
Тип IV Клеточно-опосредованные реакции		Сенсибилизированные Т-лимфоциты , контактируя с Аг, продуцируют воспалительные цитокины, которые активируют макрофаги , моноциты , лимфоциты и повреждают окружающие ткани, образуя клеточный инфильтрат.		Контактный дерматит, туберкулез, микозы, сифилис, лепра, бруцеллез, реакции отторжения трансплантата и противоопухолевого иммунитета.

2. Гиперчувствительность немедленного и замедленного типа.

В чём же принципиальная разница всех этих 4 типов аллергических реакций?
А разница в том, каким преимущественно видом иммунитета, — гуморальным или клеточным, — обусловлены эти реакции. В зависимости от этого различают:

3. Стадии аллергических реакций.

У большинства больных аллергические проявления обусловлены антителами IgE-класса, поэтому и мы будем рассматривать механизм развития аллергии на примере аллергических реакций I типа (атопии). В их течении выделяют три стадии:

• Иммунологическая стадия – включает в себя изменения в иммунной системе, происходящие при первом контакте аллергена с организмом и образование соответствующих антител, т.е. сенсибилизацию. Если к моменту образования Aт аллерген удален из организма, никаких аллергических проявлений не наступает. Если аллерген поступает повторно или продолжает находиться в организме, образуется комплекс «аллерген — антитело».
• Патохимическая – выброс биологически активных медиаторов аллергии.
• Патофизиологическая – стадия клинических проявлений.

Это разделение на стадии достаточно условно. Однако, если представить себе процесс развития аллергии шаг за шагом , он будет выглядеть следующим образом:

1. Первый контакт с аллергеном
2. Образование IgE
3. Фиксация IgE на поверхности тучных клеток
4. Сенсибилизация организма
5. Повторный контакт с тем же аллергеном и образование иммунных комплексов на мембране тучных клеток
6. Выход медиаторов из тучных клеток
7. Действие медиаторов на органы и ткани
8. Аллергическая реакция.

Таким образом иммунологическая стадия включает пункты 1 – 5, патохимическая – пункт 6, патофизиологическая – пункты 7 и 8.

4. Пошаговый механизм развития аллергических реакций.

1. Первый контакт с аллергеном.
2. Образование Ig E.
   На этом этапе развития аллергические реакции напоминают нормальный иммунный ответ , и также сопровождаются выработкой и накоплением специфических антител, способных соединяться только с тем аллергеном, который вызвал их образование.
   Но в случае атопии – это образование на поступивший аллерген именно IgЕ, причем в повышенных количествах по отношению к другим 5 классам иммуноглобулинов, поэтому ещё её называют Ig -E зависимой аллергией. IgE вырабатываются местно, в основном в подслизистой оболочке тканей, контактирующих с внешней средой: в дыхательных путях, коже, желудочно-кишечном тракте.
3. Фиксация IgE к мембране тучных клеток.
   Если все другие классы иммуноглобулинов после своего образования свободно циркулируют в крови, то IgE обладает свойством немедленно прикрепляться к мембране тучной клетки. Тучные клетки – это иммунные клетки соединительной ткани, которые находятся во всех тканях, контактирующих с внешней средой: ткани дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, а также соединительные ткани, окружающие кровеносные сосуды. Эти клетки содержат такие биологически активные вещества как гистамин, серотонин и др., и называются медиаторы аллергических реакций . Они обладают выраженной активностью и оказывают ряд эффектов на ткани и органы, вызывая аллергические симптомы.
4. Сенсибилизация организма.
   Для развития аллергии требуется одно условие — предварительная сенсибилизация организма, т.е. возникновение повышенной чувствительности к чужеродным веществам - аллергенам. Повышенная чувствительность к данному веществу формируется при первой встрече с ним.
   Время от первого контакта с аллергеном до возникновения повышенной чувствительности к нему называется период сенсибилизации. Он может колебаться от нескольких дней до нескольких месяцев или даже лет. Это период, в течение которого в организме накапливаются IgЕ, фиксированные к мембране базофилов и тучных клеток.
   Сенсибилизированный организм — это такой, в котором содержится запас антител или Т-лимфоцитов (в случае ГЗТ), сенсибилизированных к данному конкретному антигену.
   Сенсибилизация никогда не сопровождается клиническими проявлениями аллергии, т.к в этот период накапливаются только Ат. Иммунные комплексы Аг + Ат еще не образовались. Повреждать же ткань, вызывая аллергию, способны не единичные Ат, а только иммунные комплексы.
5. Повторный контакт с тем же аллергеном и образование иммунных комплексов на мембране тучных клеток.
   Аллергические реакции возникают только при повторной встрече сенсибилизированного организм с данным аллергеном. Происходит связывание аллергена с уже готовыми Ат на поверхности тучных клеток и образование иммунных комплексов: аллерген + Ат.
6. Выход медиаторов аллергии из тучных клеток.
   Иммунные комплексы повреждают мембрану тучных клеток, и из них в межклеточную среду поступают медиаторы аллергии. Ткани, богатые тучными клетками (сосуды кожи, серозные оболочки, соединительная ткань и др.) повреждаются вышедшими медиаторами.
   При длительном воздействии аллергенов иммунная система использует дополнительные клетки, чтобы отразить вторжение антигена. Образуется ещё ряд химических веществ – медиаторов, что вызывает дальнейший дискомфорт страдающих аллергией и увеличивает тяжесть симптомов. Одновременно угнетаются механизмы инактивации медиаторов аллергии.
7. Действие медиаторов на органы и ткани.
   Действие медиаторов обусловливает клинические проявления аллергии. Развиваются системные эффекты — расширение кровеносных сосудов и повышение их проницаемости, слизистая секреция, нервная стимуляция, спазмы гладких мышц.
8. Клинические проявления аллергической реакции.
   В зависимости от организма, вида аллергенов, пути поступления, места, где разыгрывается аллергический процесс, эффектов того или иного медиатора аллергии, симптомы могут быть общесистемные (классическая анафилаксия) или локализоваться в отдельных системах организма (астма — в дыхательных путях, экзема — в коже).
   Возникают зуд, насморк, слезотечение, отёчность, одышка, падение давления, др. И развивается соответствующая картина аллергического ринита, конъюнктивита, дерматита, бронхиальной астмы или анафилаксия.

В отличие от вышеописанной гиперчувствительности немедленного типа, аллергия замедленного типа вызывается сенсибилизированными Т-клетками, а не антителами. И разрушаются при ней те клетки организма, на которых произошла фиксация иммунного комплекса Аг + сенсибилизированный Т-лимфоцит.

Сокращения в тексте.

• Антигены – Аг;
• Антитела – Ат;
• Антитела = то же что и иммуноглобулины (Ат=Ig ).
• Гиперчувствительность замедленного типа — ГЗТ
• Гиперчувствительность немедленного типа — ГНТ
• Иммуноглобулин A — IgA
• Иммуноглобулин G — IgG
• Иммуноглобулин M — IgM
• Иммуноглобулин Е — IgЕ.
• Иммуноглобулины — Ig ;
• Реакция антиген с антителом – Аг + Ат