Лекарственная волчанка. Волчаночноподобный синдром

Содержание статьи

Красная волчанка - групповое понятие, включающее волчанку красную лекарственную (волчаночный синдром, индуцированный лекарствами), волчанку красную системную, хроническую дискоидную красную волчанку, хроническую диссеминированную (генерализованную) красную волчанку.

Лекарственная красная волчанка

Лекарственная красная волчанка - обратимое синдромное заболевание, вызываемое лекарствами, клинически и иммунобиологически сходное с волчанкой красной системной.

Этиология лекарственной красной волчанки

Лекарственная красная волчанка может быть индуцирована апрессином и др. производными фенотиазина, гидралазином, новокаинамидом, индералом, сульфаниламидами, сульфасалазином, изониазидом, оральными контрацептивами, р-адреноблокаторами, венотропными препаратами растительного происхождения и др.
Патогенез. Механизм развития заболевания не известен. Предполагается наличие «волчаночного диатеза», однако препараты, являющиеся причиной данной патологии, в частности новокаинамид, стимулируют образование противоядерных антител независимо от предрасположенности к волчанке красной. У больных данной патологией, обусловленной апрессином или новокаинамидом, выявлен медленный тип ацетилирования.

Клиника лекарственной красной волчанки

По клиническим и иммунобиологическим признакам лекарственная красная волчанка сходна с идиопатической СКВ, однако для последней более характерны поражения кожи, почек и ЦНС. Лекарственная красная волчанка, спровоцированной новокаинамидом, более свойственны плевропульмональные поражения и поражения суставов. Иммунобиологические признаки при обеих формах идентичны. При отмене вызвавшего болезнь препарата заболевание претерпевает обратное развитие.

Дифференциальная диагностика лекарственной красной волчанки

Основывается на следующих критериях: назначение препарата до появления клинических и параклинических признаков, позволяющих предположить наличие СКВ; обратное развитие осложнения после отмены препарата (клинические проявления синдрома исчезают, как правило, раньше, чем иммунобиологические); развитие аналогичной симптоматики после повторного назначения препарата.

Лечение лекарственной красной волчанки

Лечение состоит в отмене препаратов, вызвавших заболевание. В тяжелых случаях назначаются глюкокортикостероидные препараты.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (синонимы болезни: болезнь Либмана-Сакса, СКВ, хрониосепсис эритематозный) - воспалительное неинфекционное полисистемное заболевание, характеризующееся преимущественным иммунопатологическим поражением сосудов и высоким титром антинуклеарных антител в период обострения заболевания.
СКВ относится к болезням коллагеновым. Болеют ею преимущественно женщины в репродуктивном периоде (20-30 лет). Соотношение женщин и мужчин, страдающих этим заболеванием, 8:1 -10:1. СКВ впервые описана в 1982 г. Капоши.

Этиология системной красной волчанки

Единого представления об этиологии СКВ нет. Вероятнее всего, заболевание имеет полигенную генетическую основу. Кроме генетически детерминированной или приобретенной предрасположенности («волчаночный диатез»), большую роль играют экзогенные провоцирующие факторы, такие, как вирусы, инсоляция, холод, инфекция, лекарства, эмоциональный стресс. Так. холод может провоцировать СКВ в случаях предшествующей криоглобулинемии или наличия холодовых агглютинирующих антител. Инсоляция может способствовать переходу волчанки красной хронической в СКВ. Предполагается, что в 3-12 % случаев причиной СКВ является провокация лекарственными препаратами, некоторые более вероятной считают вирусную этиологию. Такое предположение подтверждается тем, что в эндотелиальных клетках капилляров гломерул и коже больных выявлены парамиксовирусоподобные цитоплазматические тубулярные структуры - антитела к миксовирусам, особенно коревым, парагриппозным 1й?-го типов, вирусу Эпштейна - Барра. У больных и их родственников обнаружены также лимфоцитотоксические антитела, являющиеся маркерами персистирующей вирусной инфекции, и антитела против вирусной РНК. В связи с предположением о вирусной этиологии СКВ есть гипотеза о возможной гибридизации генома коревого вируса с ДНК клеток пораженных органов.

Патогенез системной красной волчанки

Патогенез связан с образованием антител против ДНК. Основные механизмы - иммунопатологические изменения в сосудах и развитие васкулитов во многих органах и системах, включая кожу, почки, синовиальные оболочки и др. Выделяют три типа механизма сосудистых иммунологических повреждений. Первый - поражение сосудов иммунными комплексами: ИК антиген - антитело проникает в эндотелий сосуда, вызывая воспалительную реакцию. Второй тип, так называемая «пассивная» агглютинация, индуцируется антителами, взаимодействующими с антигеном, находящимся в органемишени. Вероятно, этот механизм является основным при повреждении гломерул почек больных СКВ. Третий тип сосудистых повреждений связан с аутоантителами; при СКВ обнаружены аутоантитела к базальной мембране клубочков и канальцев.
При цитотоксическом аутоиммунном феномене также предполагаются три возможных механизма повреждения клеток. По первому иммунному комплексу нагружают соответствующие клетки (лейкоциты или тромбоциты), происходит удаление клеток из кровяного русла и как следствие этого - лейкопения и тромбоцитопения. По второму механизму («пассивная» агглютинация) клетки крови нагружаются антигеном, а затем соединяются с антителами (ДНК имеет высокий аффинитет - к тромбоцитам у больных СКВ). Третий механизм повреждения клеток - взаимодействие аутоантител против эритроцитов и тромбоцитов с соответствующими клетками. Доказано, что только некоторые из определяемых аутоантител имеют патогенетическое значение.
Патогномоничной чертой СКВ является обнаружение при гистологическом исследовании тканей ЛЕ-феномена.
Роль Т-системы иммунитета в патогенезе СКВ обсуждается. Высказывается мнение о патогенетическом значении дефицита Т-супрессоров. Наряду с этим имеются данные, которые предполагают активацию лимфоцитов Т против собственных антигенов.

Клиника системной красной волчанки

СКВ характеризуется полисистемностью, но редко начинается с присущей ей клинической картины. Часто проходят месяцы и годы с момента появления атипичных симптомов до типичной клиники с комбинацией различных признаков.
Одним из частых симптомов СКВ (60-70 %) служит поражение кожных покровов. Однако его нельзя считать ни ведущим, ни обязательным, а с открытием ЛЕ-клеток все чаще обнаруживаются случаи СКВ без высыпаний на коже. Эритема локализуется в области носа и щек и имеет форму крыльев бабочки. В дальнейшем окраска пораженных участков становится фиолетово-красной и происходит шелушение поверхности. На пальцах рук могут появляться эритематозные пятна, а на их фоне - пузыри. В отдельных случаях эритема принимает геморрагический характер. При поражении слизистых оболочек возникают гингивиты, эрозии, изъязвления, геморрагии. Частый симптом СКВ - ломкость волос и их выпадение.
Лихорадка занимает первое место по частоте системных проявлений (встречается в 86100% случаев) и, как правило, именно с нее начинается заболевание. Лихорадка редко имеет характерную кривую, температурa обычно субфебрильная, может быть проявлением заболевания на ранних стадиях. В острых случаях отмечаются резкие скачки температуры.
Суставы поражаются у большинства больных СКВ, что проявляется дискомфортом, постоянной артралгией, мигрирующим полиартритом. Часто бывают выпоты в суставах, иногда выраженный артрит с отеком, боль и местное повышение температуры. Характерная особенность поражения суставов - субъективный дискомфорт при недостаточно выраженных объективных изменениях.
Поражения сердца при СКВ происходят по типу миокардита и перикардита, часто развивается кардиомегалия, возможен веррукозный эндокардит Либмана - Сакса. У 25 % больных клинически определяется перикардит. На ЭКГ отмечается смещение сегмента ST.
Легкие у больных СКВ вовлекаются в процесс в 50-90 % случаев. При этом поражаются сосуды с развитием легочного васкулита, который вызывает пневмонию («сосудистая пневмония»), Плеврит может быть сухой и с выпотом, что связано или с самим заболеванием, или с присоединением вторичной бактериальной инфекции.
Поражение нервной системы - вторая по частоте причина смерти при СКВ: ЦНС вовлекается в процесс в 25%, а периферическая - в 12 % случаев. Характерными симптомами поражения нервной системы являются психозы, нарушение памяти, конвульсии (последние, а также кома - плохие признаки в плане прогноза), наблюдается периферическая нейропатия, реже - гемипарез, афазия, субарахноидальные геморрагии, поражения глаз типа конъюнктивита и эписклерита, отек сосочка, внутричерепная гипертензия. Психозы могут быть следствием либо применения глюкокортикостероидных препаратов, либо активного течения СКВ, но могут являться психическим заболеванием, спровоцированным СКВ.
В случае поражения желудочно-кишечного тракта при СКВ, как и при склеродермии системной, происходят расширение пищевода и уменьшение перистальтики. В результате диффузного артериита могут возникнуть желудочио-кишечные кровотечения. Характерны поражения печени и поджелудочной железы (гепатиты и панкреатиты).
Поражения почек-частый и зловещий компонент СКВ. На почечную патологию указывают следующие признаки: более шести лейкоцитов или эритроцитов в поле зрения микроскопа в мочевом осадке, протеинурия свыше 1 г/л за день, нарушение почечной функции.
Однако только биопсия может доказать поражение почек при СКВ. Прогноз при вовлечении почек плохой, волчаночный нефритчастая причина смерти при СКВ
По степени тяжести и длительности СКВ варьирует от острого, молниеносного процесса с летальным исходом до хронического, «тлеющего», длящегося более 30 лет.
Применение глюкокортикостероидных препаратов и иммунодепрессантов повысило опасность инфекционных осложнений при СКВ.

Лабораторные данные при системной красной волчанке

В крови больных СКВ почти постоянно определяются лейкопения, анемия и тромбоцитопения, повышенное количество у-глобулинов, у 20 % больных - фактор ревматоидный, у 70-90 - ЛЕ-клетки, часто криоглобулины (иммуноглобулин G, иммуноглобулин М), содержащие комплемента систему, СОЭ увеличена.

Диагностика системной красной волчанки

Американской ревматологической ассоциацией установлены диагностические критерии, которые, хотя и требуют дополнительных исследований, могут быть использованы при диагностике СКВ. Согласно этим критериям диагноз СКВ может быть заподозрен, если обнаруживаются ЛЕ-клетки и изменения не менее чем в двух органах.
Для постановки диагноза требуется наличие четырех из следующих четырнадцати критериев:
1) эритема лица (сыпь в форме крыльев бабочки);
2) эритематозные пятна с фолликулярным гиперкератозом;
3) феномен Рейно;
4) алопеция;
5) фотосенсибилизация;
6) изъязвления во рту и носоглотке;
7) артрит без деформации (наиболее общий синдром, наблюдаемый в 90 % случаев);
8) ЛЕ-клетки;
9) положительная реакция Вассермана (постоянный ложноположительный серологический тест на сифилис);
10) постоянная протеинурия;
11) клеточный осадок в моче;
12) плеврит/перикардит (полисерозит);
13) психоз;
14) гематологические изменения: лейкопения или тромбоцитопения.

Лечение системной красной волчанки

Глюкокортикостероидные препараты являются основным средством терапии СКВ, особенно больных с нефротическим синдромом, менингоэнцефалитом и диффузными процессами в нервной системе. При III степени активности всем больным показаны большие дозы глюкокортикостероидных препаратов (40-60 мг преднизолона или др. препарата в эквивалентной дозе в день), при II - меньшие (30-40 мг), при I - небольшие (15-20 мг в день). Большие дозы гормонов (до 80 мг в день) необходимо назначать при волчаночном кризе, когда в процесс вовлекаются почки (нефротический синдром) и нервная система (менингоэнцефалит). Лечение максимальной дозой следует проводить до выраженного клинического эффекта и снижения показателей активности, а при нефротическом синдроме - не менее трех месяцев. Затем дозу нужно постепенно снижать, ориентируясь на примерную схему, но при этом придерживаться принципа индивидуализации, чтобы избежать синдрома отмены. Полностью отменять глюкокортикостероидные препараты нельзя, так как симптомы заболевания возвращаются. Поэтому необходимо остановиться на той минимальной дозе, которая у данного больного поддерживает состояние ремиссии. Кпр., она составляет 5-10 мг, но при неустойчивой ремиссии может быть значительно больше.
Др схемы терапии глюкокортикостероидными препаратами принципиально не отличаются от изложенной, но имеют некоторые особенности. Согласно одной из них лечение СКВ следует начинать также с 40-60 мг преднизолона или др. препарата в эквивалентной дозе, но при-
нимать его нужно однократно, в утренние часы. Если в течение двух дней не наступает клинический эффект, то дозу гормона необходимо повышать на 20 мг ежедневно до 120 мг (можно давать в два приема). Если и эта доза недостаточна, то нужно вводить глюкокортикостероидный препарат внутривенно. Снижать количество препарата следует после улучшения состояния и нормализации температуры по 20 мг каждый третий день до 60 мг, а затем по 10 мг каждый день до 30 мг. Эту дозу необходимо принимать до тех пор, пока не исчезнут все обратимые симптомы и нормализуются лабораторные показатели. Поддерживающую дозу глюкокортикостероидных препаратов можно давать через день, так как при такой схеме отрицательные эффекты встречаются реже. В результате постоянной терапии глюкокортикостероидными препаратами у больных СКВ часто возникают побочные симптомы и осложнения.
Больным, резистентным даже к высоким дозам гормонов, рекомендуются цитостатические препараты с выраженным иммунодепрессивным действием. Хотя они используются для лечения СКВ давно, оценка их эффективности до сих пор не однозначна. Предполагается, что их необходимо применять при высокой степени активности СКВ. вовлечении в процесс многих органов, волчаночном нефрите, а также при необходимости уменьшить дозу глюкокортикостероидных препаратов из-за развившихся осложнении или в случаях со стероидрезистентной нефротической формой волчаночного нефрита. На основании экспериментальных результатов и данных, полученных при использовании иммунодепрессантов в трансплантологии, сделано предположение о том, что длительной терапии цитостатиками необходимо избегать. Средством выбора являются алкилирующие иммунодепрессанты (циклофосфан) или антиметаболиты (6-меркаптопурин или азатиоприн). Эти препараты назначаются в дозе 1-3 мг на 1 кг массы тела в сутки в сочетании с 10-40 мг преднизолона или др. глкжо-
кортикостероидных препаратов. Необходимо осуществлять регулярный контроль за гемопоэзом.
Антималярийные препараты (аминохинолиновый ряд) - хлорохин, делагил - назначаются при хроническом течении СКВ с преимущественным поражением кожи и суставов. Они обладают адъювантным действием при использовании их одновременно с глюкокортикостероидными препаратами. Положительный результат при их применении наблюдается, если эти препараты используют в течение двух месяцев. Антималярийные препараты могут вызвать побочные эффекты - эксфолиативный дерматит, нарушение функции кишечника, ретинопатию, которая представляет собой тяжелую фотосенсибилизирующую реакцию (это осложнение может оставаться даже после прекращения приема препарата).
В последние годы при системных заболеваниях соединительной ткани используют лимфои плазмаферез, а также препараты с иммуностимулирующей активностью, в частности декарис.

Хроническая красная волчанка

Хроническая красная волчанка - хроническое заболевание кожи, характеризующееся очаговыми (дискоидная хроническая красная волчанка) или диссеминированными множественными (диссеминированная хроническая красная волчанка) поражениями и иммунопатологическими изменениями.
Между отдельными формами болезни нет четких границ, одна форма под влиянием определенных факторов может перейти в др. - более тяжелую. Хроническая красная волчанка и волчанка красная системная имеют много общего: преимущественное поражение женщин, повышенная чувствительность к солнечному свету, характер кожных поражений. В некоторых случаях хроническая красная волчанка трзнсформируется в системный процесс, что может быть спровоцировано инсоляцией и др. факторами.

Патоморфология хронической красной волчанки

Для хронической красной волчанки характерны: гиперкератоз с роговыми пробками; атрофия мальпигиевой сети; вакуольная дегенерация базальных клеток; очаговый околососуднстый, преимущественно лимфоцитарный, инфильтрат, располагающийся около придатков кожи; базальная дегенерация коллагена.

Клиника хронической красной волчанки

Дискоидная хроническая красная волчанка локализуется преимущественно на лице, чаще в области щек. Поражается кожа ушных раковин и волосистой части головы. Очаги поражения представляют собой резко очерченные эритематозные, слегка возвышающиеся над уровнем кожи инфильтрированные бляшки с плотно сидящими чешуйками и фолликулярными пробками. В старых элементах имеются атрофические рубцы. Симптомов со стороны внутренних органов не наблюдается. ЛE-клетки не выявляются.
Диссеминированная хроническая красная волчанка развивается из дискоидной формы, но может появиться и самостоятельно. Она характеризуется диссеминированными, множественными очагами или поверхностной эритемой без заметной инфильтрации или гиперкератоза, симптомами системного поражения, лихорадкой, слабостью, лейкопенией. Вместе с кожей лица поражаются др. участи кожного покрова, особенно груди, предплечий, голеней. Эритематозные бляшки с незначительным шелушением имеют тенденцию к слиянию. ЛЕ-клетки не выявляются. Прогноз хороший.

Следует помнить, что причиной вновь возникших проявлений СКВ в действительности могут быть побочное действие лекарственных средств или другое заболевание. Так, появление лихорадки и боли в боку у длительно страдающих СКВ больных может быть обусловлено не только плевритом, но и пневмонией или ТЭЛА. Установить истинную причину этих симптомов можно по наличию или отсутствию признаков обострения СКВ, а также по результатам лабораторного исследования и рентгенографии грудной клетки.

Повышение уровня креатинина или артериальная гипертония могут быть обусловлены не гломерулонефритом, а нефротоксическим действием НПВС. Наконец, причинами утомляемости могут быть как собственно СКВ, так и сопутствующие ей фибромиалгия, депрессия, гипотиреоз, а также обструктивные апноэ во сне, обусловленные экзогенным синдромом Кушинга.

Дифференциально-диагностический ряд при СКВ должен включать лекарственный волчаночный синдром. Препараты, приводящие к развитию этого синдрома, на течение СКВ не влияют.

Лекарственный волчаночный синдром обычно возникает в пожилом возрасте, одинаково часто у мужчин и женщин, и проявляется лихорадкой, недомоганием, серозитами, артралгией или артритом. Кроме того, больные иногда так сильно худеют, что у них подозревают злокачественное новообразование.

Более тяжелые осложнения (церебрит, гломерулонефрит, тромбоцитопения, гемолитическая анемия) возникают редко.

При лабораторном исследовании обычно обнаруживают лишь антинуклеарные антитела (диффузное окрашивание) и повышение СОЭ. В отличие от СКВ, при лекарственном волчаночном синдроме другие аутоантитела обычно отсутствуют и уровень комплемента не меняется.

Препараты, вызывающие лекарственный волчаночный синдром

Часто

Гидралазин
Прокаинамид
Изониазид
Метилдофа
Хлорпромазин

Редко

1. Противосудорожные средства

Фенитоин
Мефенитоин
Этосуксимид
Триметадион

2. Бета-адреноблокаторы

Практолол
Ацебутолол
Атенолол
Метопролол

Пеницилламин
Каптоприл
Хинидин
Сульфаниламиды
Тартразин (желтый краситель)
Литий
Пропилтиоурацил

Как правило, все проявления лекарственного волчаночного синдрома разрешаются в течение нескольких недель после отмены препарата, хотя антинуклеарные антитела могут сохраняться в сыворотке гораздо дольше. Если, кроме антинуклеарных антител, других симптомов нет, в отмене препарата нет необходимости.

– обратимый волчаночноподобный синдром, вызванный приемом лекарственных препаратов. Клинические проявления лекарственной волчанки сходны с СКВ и включают лихорадку, артралгии, миалгии, полиартрит, плеврит, пневмонит, гепатомегалию, гломерулонефрит. Диагноз основывается на характерных лабораторных критериях (определении в крови антинуклеарного фактора, антинуклеарных антител, LE-клеток) и связи симптоматики с приемом определенных лекарственных медикаментов. Обычно проявления лекарственной волчанки исчезают после отмены причинно значимого препарата; в тяжелых случаях назначаются кортикостероидные препараты.

Общие сведения

Лекарственная волчанка (лекарственный волчаночный синдром) – симптомокомплекс, обусловленный побочным действием лекарственных средств и регрессирующий после их отмены. Лекарственная волчанка по своим клиническим проявлениям и иммунобиологическим механизмам сходна с системной красной волчанкой . В ревматологии лекарственная волчанка диагностируется примерно в 10 раз реже, чем идиопатическая СКВ. В большинстве случаев лекарственно-индуцированный волчаночноподобный синдром развивается у пациентов в возрасте старше 50 лет, практически с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Причины лекарственной волчанки

Развитие лекарственной волчанки может провоцироваться длительным применением или высокими дозировками большого круга лекарственных препаратов. К медикаментам с известным побочным эффектом относятся антигипертензивные (метилдопа, гидралазин, атенолол), противоаритмические (новокаинамид), противотуберкулезные (изониазид), противосудорожные средства (гидантоин, фенитоин), сульфаниламиды и антибиотики (пенициллин, тетрациклин), нейролептики (хлорпромазин), соли лития, золота и другие препараты. Чаще всего лекарственная волчанка возникает у пациентов, страдающих артериальной гипертензией , аритмией , туберкулезом , эпилепсией , ревматоидным артритом , инфекционными заболеваниями и принимающих перечисленные препараты. Возможно развитие волчаночноподобного синдрома у женщин, длительно применяющих оральные контрацептивы.

Патогенез лекарственной волчанки связывается со способностью названных лекарственных препаратов вызывать в организме образование антинуклеарных антител (АНА). Большую роль в предрасположенности к патологии играет генетическая детерминация, а именно – ацетилирующий фенотип пациента. Медленное ацетилирование данных препаратов ферментами печени сопровождается выработкой более высоких титров AHA и более частым развитием лекарственной волчанки. Вместе с тем, у больных с волчаночным синдромом, индуцированным новокаинамидом или гидралазином, выявляется медленный тип ацетилирования.

В целом вероятность развития лекарственной волчанки зависит от дозы препарата и длительности фармакотерапии. При продолжительном приеме лекарственного средства у 10-30% пациентов, имеющих в сыворотке крови антинуклеарные антитела, развивается волчаночноподобный синдром.

Симптомы лекарственной волчанки

В клинике лекарственной волчанки преобладают общие проявления, суставной и кардио-пульмональный синдромы. Заболевание может манифестировать остро или постепенно с таких неспецифических симптомов, как недомогание, миалгия, лихорадка, незначительная потеря массы тела. 80% пациентов беспокоят артралгии , реже – полиартриты . У пациентов, принимающих противоаритмические средства (прокаинамид) наблюдаются серозиты (экссудативный плеврит , перикардит), тампонада сердца , пневмонит, асептические инфильтраты в легких. В ряде случаев возможно развитие лимфаденопатии , гепатомегалии , появление эритематозных высыпаний на коже.

В отличие от идиопатической системной красной волчанки, при лекарственно индуцированном синдроме редко встречаются бабочковидная эритема на щеках, язвенный стоматит , синдром Рейно , алопеция , нефротический синдром , неврологические и психические расстройства (судорожный синдром, психозы). Вместе с тем, для лекарственной волчанки, вызванной приемом апрессина, характерно развитие гломерулонефрита .

Диагностика лекарственной волчанки

От момента появления первых клинических симптомов лекарственной волчанки до постановки диагноза нередко проходит от нескольких месяцев до нескольких лет. В течение этого времени пациенты могут безрезультатно обследоваться у пульмонолога, кардиолога , ревматолога по поводу отдельных проявлений синдрома. Правильная постановка диагноза возможна при всесторонней оценке клинической симптоматики, сопоставлении признаков болезни с приемом определенных лекарственных средств, проведении иммунологических тестов.

Наиболее специфичными лабораторными критериями, указывающими на лекарственную волчанку, служит наличие в крови антинуклеарных антител (антител к гистонам), антинуклеарного фактора, антител к односпиральной ДНК, LE-клеток, снижение уровня комплемента. Менее специфичны для волчаночного синдрома, но высокоспецифичными для СКВ, являются антитела к ds ДНК, анти-Ro/SS-A, Ат к Sm-антигену, анти-La/SS-B. Дифференциальную диагностику лекарственной волчанки необходимо осуществлять с идиопатической СКВ, злокачественными опухолями легких и средостения.

Лечение лекарственной волчанки

Отмена лекарственного препарата, вызвавшего лекарственную волчанку, приводит к постепенному регрессу клинико-лабораторных признаков синдрома. Исчезновение клинической симптоматики обычно происходит в течение нескольких дней или недель после прекращения приема лекарственного средства. Антинуклеарные антитела исчезают медленнее - в течение нескольких месяцев (иногда до 1 года и дольше). С целью купирования суставного синдрома возможно назначение нестероидных противовоспалительных средств. При тяжелом течении лекарственной волчанки, длительной персистенции клинических симптомов обосновано назначение глюкокортикоидов.

Во избежание развития лекарственной волчанки не следует самопроизвольно и бесконтрольно принимать медикаменты; назначение фармакологических средств должно быть обоснованным и согласованным с лечащим врачом. Для предотвращения рецидива волчаночного синдрома необходима адекватная замена причинно значимого препарата альтернативным лекарственным средством.

Лекарственная волчанка – обратимый волчаночноподобный синдром, вызванный приемом лекарственных препаратов. Клинические проявления лекарственной волчанки сходны с СКВ и включают лихорадку, артралгии, миалгии, полиартрит, плеврит, пневмонит, гепатомегалию, гломерулонефрит.

Диагноз основывается на характерных лабораторных критериях (определении в крови антинуклеарного фактора, антинуклеарных антител, LE-клеток) и связи симптоматики с приемом определенных лекарственных медикаментов. Обычно проявления лекарственной волчанки исчезают после отмены причинно значимого препарата; в тяжелых случаях назначаются кортикостероидные препараты.

Лекарственная волчанка

Лекарственная волчанка (лекарственный волчаночный синдром) – симптомокомплекс, обусловленный побочным действием лекарственных средств и регрессирующий после их отмены. Лекарственная волчанка по своим клиническим проявлениям и иммунобиологическим механизмам сходна с системной красной волчанкой. В ревматологии лекарственная волчанка диагностируется примерно в 10 раз реже, чем идиопатическая СКВ. В большинстве случаев лекарственно-индуцированный волчаночноподобный синдром развивается у пациентов в возрасте старше 50 лет, практически с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Причины лекарственной волчанки

Развитие лекарственной волчанки может провоцироваться длительным применением или высокими дозировками большого круга лекарственных препаратов. К медикаментам с известным побочным эффектом относятся антигипертензивные (метилдопа, гидралазин, атенолол), противоаритмические (новокаинамид), противотуберкулезные (изониазид), противосудорожные средства (гидантоин, фенитоин), сульфаниламиды и антибиотики (пенициллин, тетрациклин), нейролептики (хлорпромазин), соли лития, золота и другие препараты. Чаще всего лекарственная волчанка возникает у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, аритмией, туберкулезом, эпилепсией, ревматоидным артритом, инфекционными заболеваниями и принимающих перечисленные препараты. Возможно развитие волчаночноподобного синдрома у женщин, длительно применяющих оральные контрацептивы.

Симптомы лекарственной волчанки

В клинике лекарственной волчанки преобладают общие проявления, суставной и кардио-пульмональный синдромы. Заболевание может манифестировать остро или постепенно с таких неспецифических симптомов, как недомогание, миалгия, лихорадка, незначительная потеря массы тела. 80% пациентов беспокоят артралгии, реже – полиартриты. У пациентов, принимающих противоаритмические средства (прокаинамид) наблюдаются серозиты (экссудативный плеврит, перикардит), тампонада сердца, пневмонит, асептические инфильтраты в легких. В ряде случаев возможно развитие лимфаденопатии, гепатомегалии, появление эритематозных высыпаний на коже.

В отличие от идиопатической системной красной волчанки, при лекарственно индуцированном синдроме редко встречаются бабочковидная эритема на щеках, язвенный стоматит, синдром Рейно, алопеция, нефротический синдром, неврологические и психические расстройства (судорожный синдром, психозы). Вместе с тем, для лекарственной волчанки, вызванной приемом апрессина, характерно развитие гломерулонефрита.

Диагностика лекарственной волчанки

От момента появления первых клинических симптомов лекарственной волчанки до постановки диагноза нередко проходит от нескольких месяцев до нескольких лет. В течение этого времени пациенты могут безрезультатно обследоваться у пульмонолога, кардиолога, ревматолога по поводу отдельных проявлений синдрома. Правильная постановка диагноза возможна при всесторонней оценке клинической симптоматики, сопоставлении признаков болезни с приемом определенных лекарственных средств, проведении иммунологических тестов.

Лечение лекарственной волчанки

Лекарственная системная красная волчанка

КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА (lupus erythematodes, lupus erythematosus ; син.: erythema centrifugum, эритематоз ) - групповое понятие, включающее ряд нозологических единиц, гл. обр. системную красную волчанку и дискоидную красную волчанку, а также синдром лекарственной волчанки (drug-induced lupus). Системная и дискоидная К. в. имеют ряд общих черт. Так, и системная, и дискоидная К. в. поражает преимущественно женщин; для обеих форм характерны эритематозные высыпания на коже лица, конечностей, туловища и слизистых оболочках (энантемы), повышенная чувствительность к солнечному облучению (фотосенсибилизация); возможен переход дискоидной К. в. в системную (у 3-5% больных); в отдельных семьях могут встречаться больные дискоидной, системной К. в. и другими коллагеновыми болезнями. Вместе с тем, различия в характере эритематозных высыпаний и особенно системных проявлений при системной и дискоидной К. в., особенности патогенеза, в частности глубокие нарушения иммуногенеза при системной К. в., позволяют большинству авторов рассматривать их как отдельные нозол, формы. Это нашло отражение в «Статистической классификации болезней и причин смерти» (1969): дискоидная К. в. относится к классу XII «Болезни кожи и подкожной клетчатки», а системная К. в.- к классу XIII «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани».

Системная красная волчанка

Системная К. в. (lupus erythematosus systemicus ; син.: острая красная волчанка, эритематозный хрониосепсис, болезнь Либмана - Сакса ) - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани и сосудов с выраженным аутоиммунным патогенезом и, по-видимому, вирусной этиологией; относится к диффузным болезням соединительной ткани - коллагенозам (см. Коллагеновые болезни). Системная К. в.- болезнь женщин детородного возраста (20-30 лет), нередко заболевают девочки подросткового возраста. Соотношение женщин и мужчин, страдающих этим заболеванием, по большинству статистик,- 8: 1 - 10: 1.

История

Системная К. в. описана в 1872 г. венским дерматологом М. Капоши как дискоидная К. в., характеризующаяся лихорадкой, плевропневмонией, быстрым развитием комы или сопора и смертью. В 1923 г. Либман и Сакс (E. Libman и В. Sacks) описали атипичный веррукозным эндокардит (эндокардит Либмана - Сакса), полисерозит, пневмонию и эритематозные высыпания в области спинки носа и скуловых дуг - так наз. бабочку. Соввременное учение о системной К. в. связано с именами Клемперера, Поллака и Бэра (P. Klemperer, А. Д. Pollack и G. Ваehr), которые в 1941 г. привлекли внимание к диффузной коллагеновой болезни (diffuse collagen disease), описав системное поражение соединительной ткани при этой болезни и склеродермии. С открытием LE-клеток (Lupus erythematosus cells) Харгрейвсом, Ричмондом и Мортоном (М. М. Hargraves, H. Richmond, R. Morton) в 1948 г., а в 1949 г. Хейзериком (Y. R. На-serick) волчаночного фактора было обращено внимание на аутоиммунные нарушения.

В отечественной литературе первое клин, описание «острой красной волчанки» принадлежит Г. И. Мещерскому (1911), а патоморфологии - И. В. Давыдовскому (1929) и др. Систематическое изучение системной К. в. в нашей стране начато E. М. Тареевым, О. М. Виноградовой и др. В 1965 г. E. М. Тареев с соавт, в монографий «Коллагенозы», проанализировав 150 наблюдений, описал системную К. в. во всем ее разнообразии, поставил вопрос об излечимости болезни и наметил пути дальнейшего изучения. Безусловный прогресс в развитии учения о системной К. в. обусловлен высокоэффективным лечением кортикостероидами и иммунодепрессантами.

Статистика

Популяционные исследования Зигеля (М, Siegel) с соавт. (1962-1965) показали, что заболеваемость в р-не Манхеттена (Нью-Йорк) возросла с 25 на 1 млн. чел. в 1955 г. до 83 на 1 млн. в 1964 г. Дюбуа (E. L. Dubois, 1974) предполагает, что в США системной К. в. ежегодно заболевает 5200 чел., следовательно, каждые 5 лет накапливается минимальнобольных. Леонхардт (Т. Leonhardt) в 1955 г. показал, что преваленция системной К. в. в г. Мальме (Швеция) с 1955 по 1960 г. была 29 на 1 млн. Смертность в США, по данным Кобба (Cobb, 1970),- 5,8 на 1 млн. населения, выше среди женщин в возрасте 25-44 года. Летальность, по материалам Ин-та ревматизма АМН СССР, снизилась с 90% в 1959-1960 гг. до 10% к 1975 г.

Этиология

Этиология не выяснена, однако гипотеза о роли хрон, персистирующей вирусной инфекции получила развитие в связи с обнаружением при электронной микроскопии в пораженных органах (коже, почках, синовиальной оболочке) тубулоретикулярных структур, расположенных в цитоплазме эндотелиальных клеток, а также в лимфоцитах и тромбоцитах периферической крови, которые напоминали нуклеопротеид парамиксовирусов. При системной К. в. были также обнаружены в высоких титрах циркулирующие антитела к вирусам кори, краснухи, парагриппу и другим РНК-вирусам из группы парамиксовирусов. У больных и их родственников выявлены лимфоцитотоксические антитела, являющиеся маркерами персистирующей вирусной инфекции, а, кроме того, в этих же группах и у медперсонала, работающего с больными,- антитела к двуспиральной (вирусной) РНК. В связи с вирусной этиологией системной К. в. обсуждаются такие феномены, как гибридизация генома коревого вируса с ДНК клеток пораженных органов (селезенки, почек), обнаружение антигенов онкорнавирусов типа С во фракциях селезенки, плаценты и почки. Гипотеза о значимости хрон, вирусной инфекции при системной К. в. базируется также на изучении болезни новозеландских мышей, у которых роль онкорнавируса типа С доказана.

Непереносимость лекарств, вакцин, фотосенсибилизация, становление менструального цикла, беременность, роды, аборты и др. рассматриваются как факторы, провоцирующие болезнь или ее обострение; они имеют значение для профилактики и своевременной диагностики, поскольку связь начала или обострений болезни с этими факторами более характерна для системной К. в., чем для других близких болезней.

Патологическая анатомия

Системная К. в., будучи представителем группы коллагеновых болезней, характеризуется генерализованным распространением патол, процесса, охватывающего все органы и системы, что обусловливает клинико-анатомический полиморфизм заболевания. Генерализация вызвана циркуляцией в крови иммунных комплексов, повреждающих сосуды микроциркуляторного русла, следствием чего является системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани. Иммунопатол. реакции подтверждаются усилением функции органов иммуногенеза, преципитацией в стенках сосудов и в пораженных тканях иммунных комплексов с появлением иммунокомпетентных клеток (см.). Повреждение сосудов микроциркуляции проявляется распространенными васкулитами деструктивного или пролиферативного характера (см. Васкулит). В эндотелии капилляров электронно-микроскопически выявляют своеобразные тубулярные образования (рис. 1), похожие на рибонуклеопротеид парамиксовируса и, возможно, играющие этиол, роль.

Специфику тканевых реакций при системной К. в. обусловливают признаки патологии клеточных ядер: базофилия фибриноида, кариорексис, гематоксилиновые тельца, LE-клетки, центральный хроматолиз. Базофилия фибриноида обусловлена примесью кислых продуктов ядерного распада. Гематоксилиновые тельца, описанные в 1932 г. Л. Гроссом, представляют собой набухшие ядра погибших клеток с лизированным хроматином. LE-клетки, или клетки красной волчанки,- это зрелые нейтрофилы, цитоплазма которых почти целиком заполнена фагоцитированным ядром погибшего лейкоцита. Собственное ядро при этом оттеснено к периферии. Их можно встретить в синусах лимф, узлов, в мазках-отпечатках из воспалительного экссудата, напр, из пневмонических фокусов (рис. 2). Центральный хроматолиз проявляется вымыванием хроматина из центра клеточных ядер с просветлением последних.

Наиболее характерные изменения при системной К. в. отмечают в почках, сердце, селезенке. Поражение почек характеризуется развитием волчаночного гломерулонефрита, микроскопически проявляющегося в двух формах: 1) с характерными признаками системной К. в.; 2) без характерных признаков системной К. в. (В. В. Серов и соавт., 1974). К характерным признакам относятся фибриноид капилляров клубочков, феномен «проволочных петель», гиалиновые тромбы, кариорексис (цветн. рис. 6). «Проволочными петлями» называют утолщенные, пропитанные плазменными белками и оголенные вследствие слущивании эндотелия базальные мембраны гломерулярных капилляров, которые рассматриваются как предстадия фибриноидных изменений. Их описал в 1935 г. Бэр (G. Baehr) и соавт. Гиалиновые тромбы расположены в просвете клубочковых капилляров и по тинкториальным свойствам расцениваются как внутрисосудистый фибриноид. Для второй формы свойственно развитие мембранозных, мембранозно-пролиферативных или фибропластических изменений, присущих банальному гломерулонефриту. Обе формы нередко встречаются в сочетании.

В основе развития волчаночного гломерулонефрита лежит повреждение почечных клубочков иммунными комплексами. При иммунофлюоресцентной микроскопии в клубочках обнаруживают свечение иммуноглобулинов (рис. 3), комплемента, фибрина. Электронно-микроскопически выявляют эквиваленты иммунных комплексов в виде депозитов (рис. 4). При локализации последних на субэпителиальной поверхности базальной мембраны отмечается повреждение отростков подоцитов, образование шиповидных выростов мембраны, что обозначают как мембранозная трансформация. В клинике при этом часто отмечают нефротический синдром. Пролиферативная реакция, по мнению В. В. Серова и соавт. (1974), связана с размножением мезангиальных клеток. В исходе волчаночного нефрита развивается вторичное сморщивание почек.

Поражение сердца характеризуется развитием эндокардита Либмана-Сакса (рис. 5). Эндокардит поражает створки и хорды клапанов, пристеночный эндокард, обычно к пороку сердца не приводит, однако возможно развитие недостаточности митрального клапана. В миокарде обнаруживают жировую дистрофию мышечных клеток («тигровое» сердце), реже диффузный пролиферативный межуточный миокардит - волчаночный кардит. Наиболее часто поражается перикард.

Селезенка увеличена, микроскопически в ней обнаруживают характерный признак - «луковичный» склероз - слоистое кольцевидное разрастание коллагеновых волокон в виде муфты вокруг склерозированных артерий и артериол (рис. 6). Фолликулы атрофированы, в красной пульпе выражены плазматизация и Макрофагальная реакция. Плазматизацию отмечают также в увеличенных лимф, узлах, костном мозге, вилочковой железе.

Возможно развитие волчаночного пневмонита, протекающего по типу интерстициальной пневмонии с васкулитами и клеточной инфильтрацией интерстициальной ткани. Поражение легких может быть связано с присоединением вторичной инфекции.

Волчаночный процесс может поражать печень. При этом в портальных трактах наблюдают лимфоплазмоцитарную инфильтрацию, дистрофию гепатоцитов.

С васкулитами связано поражение нервной системы.

Висцеральные поражения часто сочетаются с поражением опорно-двигательного аппарата и кожи. При высокой активности заболевания в скелетных мышцах определяется картина острого очагового миозита. В суставах может развиваться картина острого синовита с преобладанием экссудативных реакций и обычно без последующих деформирующих процессов.

При микроскопическом исследовании кожи пораженных и внешне непораженных участков у 70-80% больных обнаруживают васкулиты, чаще пролиферативные (цветн. рис. 7). Иммунофлюоресцентное исследование выявляет свечение иммуноглобулинов на базальной мембране в области дермо-эпидермального стыка (рис. 7).

Осложнения и проявления заболевания, ведущие к смерти больных (почечная недостаточность, очагово-сливная пневмония, сепсис, анемия, васкулиты, приводящие к инфарктам головного мозга, сердца), имеют яркие морфол, признаки. На морфол. картину накладывает отпечаток кортикостероидная терапия, следствием к-рой являются угнетение реакции органов иммуногенеза, атрофия надпочечников, остеопороз, ареактивные язвы жел.-киш. тракта, признаки синдрома Иценко - Кушинга, иногда вспышка туберкулеза, сепсиса. Активное лечение вызвало лекарственный патоморфоз заболевания, характеризующийся преобладанием хрон, форм болезни над острыми, возрастанием удельного веса пролиферативных процессов, склеротических изменений, снижением частоты кариорексиса, гематоксилиновых телец, эндокардита Либмана- Сакса.

Морфол, диагностика системной К. в. базируется на учете патологии ядер, волчаночного гломерулонефрита, «луковичного» склероза в селезенке, положительных результатов иммунофлюоресценции, васкулитов, дезорганизации соединительной ткани, эндокардита Либмана-Сакса. Для прижизненной морфол, диагностики исследуют материал биопсии почек, кожи, скелетных мышц с обязательным применением иммунофлюоресцентных методов.

Патогенез

При системной К. в. очевидна роль нарушений гуморального звена иммунитета с развитием органонеспецифических аутоиммунных реакций, что проявляется гиперфункцией B-лимфоцитов и широким спектром циркулирующих аутоантител (см.) - к цельным ядрам клеток и отдельным ингредиентам ядра (ДНК, нуклеопротеид), а также лизосомам, митохондриям, кардиолипидам (ложноположительная реакция Вассермана), свертывающим факторам крови, лейкоцитам, тромбоцитам, эритроцитам, агрегированному гамма-глобулину (см. Ревматоидный фактор) и др. Эти антитела, являясь антителами - свидетелями происшедшего повреждения, способны формировать циркулирующие иммунные комплексы, которые откладываются на базальных мембранах почек, кожи и др., вызывают их повреждение с развитием воспалительной реакции. Таков иммунно-комплексный механизм развития люпус-нефрита, васкулитов и др. Наличие комплекса ДНК - антитело к этой ДНК и комплемента доказано выделением из ткани почки антител к ДНК, а сами иммунные комплексы обнаружены методом иммунофлюоресценции (см.). Высокая активность системной К. в. характеризуется гипокомплементемией - снижением содержания цельного комплемента (СН50) и его компонентов, особенно С3, принимающего участие в реакции антиген-антитело, С4, Сд1, С9 и др. (см. Комплемент). Накоплено много фактов, указывающих, что имеет место дисбаланс гуморального и клеточного звеньев иммунитета; последнее проявляется различными реакциями гиперчувствительности замедленного типа, снижением содержания Т-лимфоцитов. Наличие в отдельных семьях системной и дискоидной К. в., различных аутоиммунных болезней, фотосенсибилизации и непереносимости лекарственных препаратов, обнаружение широкого диапазона циркулирующих аутоантител у членов этих семей позволяют думать о роли генетического предрасположения в развитии болезни, однако конкретные механизмы этого предрасположения еще не известны.

Экспериментальные модели системной К. в.- болезнь новозеландских мышей (NZB, NZW и их гибридов NZB/NZW F1) и собак особых генетических линий (canine lupus) - подтверждают высказанные выше положения, поскольку эти модели, безусловно, характеризуются генетическим предрасположением, дисбалансом в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета и вертикальной передачей онкорнавируса С у новозеландских мышей.

Клиническая картина

Жалобы больных разнообразны, но чаще всего они жалуются на боли в суставах, лихорадку, нарушение аппетита, сна. Как правило, системная К. в. начинается подостро с рецидивирующего полиартрита, напоминающего ревматический, повышения температуры, различных кожных высыпаний, недомогания, слабости, потери веса. Реже наблюдается острое начало с высокой температурой, резкими болями и припухлостью суставов, симптомом «бабочки», полисерозитом, нефритом и др. У 1/3 больных 5-10 лет и более наблюдается какой-либо из моносиндромов - рецидивирующий артрит, полисерозит, синдром Рейно, Верльгофа, эпилептиформный, но в дальнейшем болезнь приобретает рецидивирующее течение с развитием характерной полисиндромности.

Волчаночный артрит наблюдается практически у всех больных; он проявляется мигрирующей артралгией (см.), артритом (см.), преходящими болевыми сгибательными контрактурами. Поражаются преимущественно мелкие суставы кистей, лучезапястные, голеностопные, реже крупные суставы. У 10-15% больных может развиться веретенообразная деформация пальцев рук, мышечные атрофии на тыле кистей. Суставной синдром обычно сопровождается миалгиями, миозитами, оссалгиями и тендовагинитами. При рентгенол, исследовании обнаруживается эпифизарный остеопороз, преимущественно в суставах кистей и лучезапястных.

Поражение кожных покровов. Наиболее типичен синдром «бабочки» - эритематозные высыпания на лице в области спинки носа («тело бабочки») и скуловых дуг («крылья бабочки»). По О. Л. Иванову, В. А. Насоновой (1970), наблюдаются следующие варианты эритемы: 1) сосудистая (васкулитная) «бабочка» - нестойкое, пульсирующее, разлитое покраснение с цианотичным оттенком в средней зоне лица, усиливающееся при воздействии внешних факторов (инсоляция, ветер, холод и др.) или волнении; 2) «бабочка» типа центробежной эритемы - стойкие эритематозноотечные пятна, иногда с нерезким фолликулярным гиперкератозом (erythema centrifugum Biett; цветн. рис. 1); 3) «бабочка» в виде ярко-розовых с резким плотным отеком пятен на фоне общей отечности и покраснения лица (erysipelas faciei perstans Kaposi; цветн. рис. 2); 4) «бабочка», состоящая из элементов дискоидного типа с четкой рубцовой атрофией. Эритематозные изменения локализуются также на мочках ушей, шее, лбу, волосистой части головы, красной кайме губ, туловище (чаще в верхнем отделе грудной клетки в виде декольте), конечностях, над пораженными суставами. У части больных отмечаются полиморфная эритема, крапивница, пурпура, узелки и другие элементы.

Своеобразным аналогом «бабочки» первого и второго типа являются васкулиты (капилляриты) - мелкие эритематозные пятна с небольшой отечностью, телеангиэктазиями и легкой атрофией на концевых фалангах пальцев рук и ног, реже на ладонях и подошвах (цветн. рис. 3). Различные трофические расстройства - выпадение волос, деформация и ломкость ногтей, язвенные дефекты кожи, пролежни и др. создают характерный внешний облик больного системной К. в.

Поражение слизистых оболочек проявляется энантемой на твердом небе, афтозным стоматитом, молочницей, геморрагиями, волчаночным хейлитом.

Полисерозит - мигрирующий двусторонний плеврит и перикардит, реже перитонит - считается составным компонентом диагностической триады, наряду с дерматитом и артритом. Выпот обычно невелик и по цитол, составу напоминает ревматический, но содержит LE-клетки и антинуклеарные факторы. Рецидивируя, полисерозит (см.) приводит к развитию спаек вплоть до облитерации полости перикарда, плевры, периспленита и перигепатита. Клин, проявления серозитов обычные (боли, шум трения перикарда, плевры, брюшины и т. д.), но в связи с необильностью экссудатов и тенденцией к быстрому исчезновению клиницисты их легко просматривают, однако при рентгенол, исследовании часто выявляются плевроперикардиальные спайки или утолщения костальной, междолевой, медиастинальной плевры.

Волчаночный кардит весьма характерен для системной К. в.; он характеризуется одновременным или последовательным развитием перикардита (см.), миокардита (см.) или атипичного бородавчатого эндокардита Либмана-Сакса на митральном и других клапанах сердца, а также пристеночном эндокарде и крупных сосудах. Эндокардит оканчивается краевым склерозом клапана, реже недостаточностью митрального клапана с характерной аускультативной симптоматикой.

Поражение сосудов при системной К. в. характерно для патол. процессов в органах. Тем не менее следует отметить возможность развития синдрома Рейно (задолго до типичной картины болезни), поражения как мелких, так и крупных артериальных и венозных стволов (эндартерииты, флебиты).

Волчаночный пневмонит - сосудисто-соединительнотканный процесс в легких, при остром течении протекает по типу васкулита («сосудистая пневмония»), а при других вариантах течения - в виде базального пневмонита (см.) с обычной клин, картиной паренхиматозного процесса, но характерная рентгенол, симптоматика (сетчатое строение усиленного легочного рисунка, высокое стояние диафрагмы и базальные дисковидные ателектазы) придает синдрому большое диагностическое значение.

Волчаночный гломерулонефрит (люпус-нефрит) - классический иммунокомплексный гломерулонефрит (см.), наблюдается у половины больных в период генерализации процесса по типу мочевого синдрома, нефритического и нефротического. Большое диагностическое значение имеет биопсия почек с последующим гистол, и иммуноморфол. исследованием.

Поражение нервно-психической сферы (нейролюпус) - проявляется в начале болезни астеновегетативным синдромом, а в разгар заболевания можно наблюдать разнообразные симптомы и синдромы со стороны центральной и периферической нервной системы, обычно сочетанные - менингоэнцефалит, энцефалополиневрит, энцефаломиелит или менингоэнцефаломиелит с полирадикулоневритом (последний имеет диагностическое значение).

При острой форме заболевания могут наблюдаться аффективные расстройства, делириозно-онейроидные и делириозные типы помрачения сознания, различные по глубине картины оглушения.

Аффективные расстройства проявляются состояниями тревожной депрессии, а также маниакально-эйфорическими синдромами. Тревожные депрессии сопровождаются картинами вербального галлюциноза осуждающего содержания, отрывочными идеями отношения и нигилистическим бредом (последний отличается нестойкостью и отсутствием тенденции к систематизации). При маниакально-эйфорических состояниях отмечается повышенное настроение с чувством беспечности, довольства собой, полным отсутствием сознания болезни. Временами наблюдается нек-рое психомоторное возбуждение, характерна упорная бессонница; во время коротких периодов сна - яркие сновидения, содержание которых нередко смешивается в сознании больного с реальными событиями.

Делириозно-онейроидные состояния чрезмерно изменчивы; на первый план выступают то расстройства сновидения с фантастической или обыденной тематикой, то обильные красочные, сценоподобные зрительные галлюцинации. Больные ощущают себя наблюдателями происходящих событий или жертвами насилия. Возбуждение в этих случаях носит растерянно-суетливый характер, ограничивается пределами постели, нередко сменяется состоянием неподвижности с мышечным напряжением и громким однообразно протяжным криком.

Делириозные состояния начинаются с появления в период засыпания ярких кошмарных сновидений, в последующем возникают множественные, цветные, угрожающего содержания зрительные галлюцинации, сопровождающиеся вербальными галлюцинациями, постоянным чувством страха.

Интенсивность психических расстройств коррелирует с тяжестью соматических проявлений, с высокой степенью активности волчаночного процесса.

Описанные корреляции соматопсихических расстройств позволяют относить психозы при системной К. в. к группе экзогенно-органических поражений головного мозга.

Нужно иметь в виду, что при системной К. в. нарушения в эмоциональной сфере могут развиваться и в связи с гормональной терапией (стероидные психозы).

Поражение ретикулоэндотелиальной системы выражается в полиадении (увеличение всех групп лимф, узлов) - весьма частом и, по-видимому, раннем признаке генерализации волчаночного процесса, а также в увеличении печени и селезенки.

Течение

Выделяют острое, подострое и хрон, течение болезни. При остром начале больные могут указать день развития лихорадки, острого полиартрита, серозита, «бабочки», а в ближайшие 3-6 мес. можно отметить выраженную полисиндромность и люпус-нефрит или менингоэнцефаломиелит с полирадикулоневритом. Нелеченная острая системная К. в. ранее приводила к смерти через 1 - 2 года от начала болезни.

При подостром начале исподволь развиваются общие астенические синдромы или рецидивирующие артралгии, артриты, неспецифические поражения кожи. При каждом обострении в патол, процесс вовлекаются все новые органы и системы. Развивается полисиндромность, аналогичная наблюдаемой при остром течении болезни, со значительной частотой диффузного люпус-нефрита и нейролюпуса.

При хрон, течении заболевание длительно проявляется отдельными рецидивами тех или иных синдромов, а на 5-10-м году болезни могут присоединиться другие органные проявления (пневмонит, нефрит и т. д.) с развитием характерной полисиндромности.

Варианты начала и течения системной К. в. имеют возрастные закономерности. Острое течение, как правило, наблюдается у детей и подростков, женщин в климактерическом возрасте и пожилых людей, подострое - преимущественно у женщин детородного возраста.

Осложнения

Среди осложнений системной К. в. наиболее частым является вторичная инфекция (кокковая, туберкулезная, грибковая, вирусная), связанная с нарушением естественного иммунитета, либо с болезнью, либо с неадекватным лечением кортикостероидами, применением иммунодепрессантов. При прогрессирующем течении системной К. в. и длительном лечении кортикостероидными препаратами, особенно у молодых людей, развивается милиарный туберкулез, поэтому внимание к туберкулезной инфицированности при системной К. в. должно быть постоянным для своевременного распознавания и соответствующей коррекции. Опоясывающий лишай (herpes zoster) развивается у 10-15% больных, длительно леченных большими дозами кортикостероидов и цитотоксических препаратов.

Диагноз

Диагноз не представляет больших затруднений у больных с типичной «бабочкой» любого типа. Однако этот признак встречается менее чем у половины больных, а как ранний признак - лишь у 15-20% больных. Поэтому большое диагностическое значение приобретают другие симптомы, такие, как артрит, нефрит, их сочетания. Возможность прижизненной биопсии сустава и почки позволяет чаще распознавать волчаночную природу артрита или нефрита. Полисиндромность, обнаружение LE-клеток, высокий титр антинуклеарных факторов (АНФ) или антител к нативной ДНК (нДНК) имеет диагностическое значение. LE-клетки находят у 70% больных системной К. в. и более. Единичные LE-клетки могут наблюдаться и при других заболеваниях.

АНФ является IgG, направленный против ядер клеток больного. Обычно для определения АНФ применяют Иммунофлюоресцентный метод (рис. 8), при этом в качестве антигенного материала берут срезы крысиной печени, богатой ядрами, на которые наслаивают сыворотку больного и меченные флюоресцеином антиглобулины. Для системной К. в. наиболее характерно периферическое, краевое свечение (рис. 8,2), обусловленное наличием антител к ДНК, и высокий титр этой реакции.

Антитела к ДНК определяются различными методами в РИГА (см. Гемагглютинация), в к-рой бараньи эритроциты нагружены ДНК, в реакции флоккуляции частиц бентонита (см. Флоккуляция), также нагруженных ДНК; кроме того, используют метод радиоиммунного связывания меченной по йоду нДНК и иммунофлюоресцениии, где в качестве субстрата нДНК берут культуру Crithidia luciliae.

При хрон, полиартрите и тяжелом поражении печени могут обнаруживаться положительные реакции на ревматоидный фактор в реакции Волера - Роуза (см. Ревматоидный артрит) или латекс-агглютинации (см. Агглютинация). Полезно также исследование комплемента СН50 и его компонентов, снижение которых обычно коррелирует с активностью волчаночного нефрита. Почти у всех больных значительно ускорена РОЭ - до 60-70 мм в час. Более чем у половины больных наблюдается лейкопения (ниже 4000 в 1 мкл) со сдвигом в формуле крови до промиелоцитов, миелоцитов и юных в сочетании с лимфопенией (5-10% лимфоцитов). Весьма часто наблюдается умеренная гипохромная анемия. В редких случаях развивается гемолитическая анемия с чертами приобретенного гемолиза (см.) и положительной реакцией Кумбса (см. Кумбса реакция). Тромбоцитопения (нижев 1 мкл) наблюдается часто, в редких случаях - синдром Верльгофа.

Т. о., при установлении диагноза системной К. в. следует учитывать всю клин, картину, данные лаб. методов исследования и биопсийного материала почек, синовии и кожи.

Для более полной оценки состояния больного целесообразно определять степень активности патол, процесса. Клин, и лаб. характеристика степеней активности системной К. в. дана в таблице 1.

Лечение

Лечение, начатое в начале болезни, дает наилучший эффект. В острый период лечение проводят в стационаре, где больным следует обеспечить полноценное питание с достаточным количеством витаминов группы В и С.

Для индивидуализации лечения решающее значение имеет дифференцированное определение степеней активности патол, процесса (табл. 1).

При патол, процессе III степени активности всем больным, независимо от варианта течения, показано лечение глюкокортикостероидами в больших дозах (в день 40-60 мг преднизолона или другого препарата в эквивалентных дозах), при II степени - соответственно меньшие дозы (30-40 мг в день), а при I степени - 15-20 мг в день. Чрезвычайно важно, чтобы начальная доза глюко-кортикостероидов была достаточной для надежного подавления активности патол, процесса. Особенно большие дозы (50-60-80 мг в день преднизолона) следует назначать при нефротическом синдроме, менингоэнцефалите и других диффузных процессах в нервной системе - так наз. волчаночном кризе. Лечение глюкокортикостероидами в максимальной дозе проводят до наступления выраженного эффекта (по данным снижения клинико-лабораторных показателей активности), а при нефротическом синдроме - не менее 2-3 мес., затем дозу гормона медленно снижают, ориентируясь на предлагаемую схему (табл. 2), но соблюдая принцип индивидуализации с целью предотвращения синдрома отмены или синдрома снижения дозы.

Глюкокортикостероиды следует назначать в комплексе с препаратами калия, витаминами, анаболическими гормонами и симптоматическими средствами (мочегонные, гипотензивные, АТФ, кокарбоксилаза и др.). При снижении их дозы следует добавлять салицилаты, аминохинолиновые и другие препараты. Лечение гормонами, как правило, не удается отменить полностью в связи с быстро развивающимся ухудшением состояния (синдром отмены), поэтому важно, чтобы поддерживающая доза была минимальной. Поддерживающая доза обычно 5-10 мг препарата, но может быть и более высокой при неустойчивой ремиссии.

Такие побочные симптомы, возникающие на фоне лечения, как кушингоид, гирсутизм, экхимозы, стрии, акне, развиваются у многих больных и дополнительной терапии не требуют. Напротив, отмечено, что стойкое улучшение состояния обычно наступает при развитии признаков передозировки гормонов. При упорных отеках могут быть рекомендованы мочегонные средства, переливания плазмы, альбумина. Гипертензия сравнительно легко купируется гипотензивными препаратами.

Значительно более серьезны такие осложнения, как стероидная язва, обострения очаговой инфекции, нарушения минерального обмена с остеопорозом и др., но и они могут быть предотвращены при систематическом контроле. Несомненным противопоказанием к продолжению лечения является стероидный психоз или усиление судорожных припадков (эпилепсии). Необходима коррекция психотропными средствами.

При неэффективности глюкокортикостероидов больным системной К. в. назначают лечение цитостатиками-иммунодепрессантами алкилирующего ряда (циклофосфамид) или метаболитами (азатиоприн). Показаниями к назначению этих препаратов при системной К. в. являются: высокая (III) степень активности болезни с вовлечением в процесс многих органов и систем, особенно у подростков; развившийся волчаночный нефрит (нефротический и нефритический синдромы); необходимость уменьшить подавляющую дозу глюкокортикостероида из-за развившихся побочных явлений этой терапии.

Азатиоприн (имуран) и циклофосфамид назначают в дозах 1-3 мг на 1 кг веса больного в сутки в сочетании с 10-40 мг преднизолона в день для контроля внепочечных симптомов. Лечение иммунодепрессантами также должно быть длительным при условии регулярного наблюдения врача. При лечении иммунодепрессантами могут развиваться серьезные осложнения, поэтому необходим контроль за кровью (включая тромбоциты) и мочой, особенно в первые 3 нед. лечения. При инф. осложнениях производится активная антибиотикотерапия. Другие осложнения, в т. ч. тотальная алопеция, проходят при уменьшении дозы иммунодепрессанта и назначении симптоматической терапии.

При хрон, течении системной К. в. с преимущественным поражением кожи по типу дискоидной К. в. рекомендуют хлорохин, делагил или другие препараты хинолинового ряда.

Пр и стихании признаков поражения внутренних органов и снижении клинико-лабораторных признаков активности до I степени можно применять леч. физкультуру и массаж под контролем общего состояния и состояния внутренних органов. Физиотерапевтическое и курортное лечение при системной К. в. не рекомендуется из-за возможности провокации болезни ультрафиолетовым облучением, бальнеотерапией, инсоляцией.

Прогноз

Прогноз для жизни при раннем распознавании системной К. в. и адекватном активности патол, процесса длительном лечении удовлетворительный; 70-75% больных возвращается к активному труду на производстве и в семье. Однако при развитии люпус-нефрита, цереброваскулита и присоединении вторичной инфекции прогноз ухудшается.

Профилактика

Профилактика направлена на предотвращение обострений и прогрессирования заболевания и возникновения болезни.

Профилактика прогрессирования заболевания (вторичная) осуществляется своевременной адекватной, рациональной комплексной терапией, поэтому больные должны регулярно проходить диспансерное обследование, принимать гормональные препараты в строго назначенной дозе, не загорать и не переохлаждаться, избегать оперативных вмешательств, прививок вакцин и сывороток (кроме жизненно необходимых). При обострении очаговой или интеркуррентной инфекции обязателен постельный режим, антибиотики, десенсибилизирующая терапия. Лечение очаговой инфекции должно быть настойчивым, преимущественно консервативным.

Меры первичной профилактики особенно важны у членов семей больных системной К. в., имеющих признаки фотосенсибилизации, непереносимости лекарств, нарушения гуморального иммунитета. Для предотвращения заболевания или генерализации процесса этим людям следует избегать ультрафиолетового облучения, лечения радиоизотопным золотом, курортного лечения и т. д.

Особенности течения системной красной волчанки у детей

Поражаются преимущественно девочки препубертатного и пубертатного возраста. Подъем заболеваемости начинается с 9-го года жизни, пик ее приходится на 12-14 лет. Иногда системная К. в. встречается у детей 5-7 лет; как казуистические описаны случаи заболевания детей первых месяцев жизни. Случаев врожденной болезни не бывает.

В подавляющем большинстве случаев у детей и подростков системная К. в. начинается и протекает острее и тяжелее, давая более высокую смертность, чем у взрослых. Это обусловлено особенностями реактивности растущего организма, своеобразием соединительнотканных структур, органов иммуногенеза, системы комплемента и др. Генерализация патол, процесса у детей развивается значительно быстрее, а поражение различных органов характеризуется преобладанием экссудативного компонента воспаления в сочетании с признаками интенсивно развивающегося синдрома внутрисосудистого нарушения свертывания крови в виде геморрагий и кровотечений, коллаптоидных, сопорозных и шоковых состояний, тромбоцитопении.

В начале болезни чаще всего дети предъявляют жалобы на боли в суставах, слабость, недомогание. Наряду с этим отмечается лихорадка, довольно быстро нарастает дистрофия, к-рая доходит нередко до кахексии, появляются значительные изменения со стороны крови, выявляются признаки поражения многих жизненно важных органов и систем.

Изменения кожи в типичных для волчанки проявлениях встречаются далеко не всегда. Характерно сочетание острых экссудативных и дискоидных изменений, а также склонность к слиянию отдельных очагов поражения с тотальным распространением дерматита, захватывающего весь кожный покров и волосистую часть головы. Волосы усиленно выпадают, что приводит к гнездной алопеции или полному облысению, обламываются, образуя своеобразный ершик над линией лба. Могут поражаться слизистые оболочки рта, верхних дыхательных путей, половых органов. Неспецифические аллергические проявления в виде крапивницы и кореподобной сыпи или же сетчато-сосудистого рисунка кожи, а также петехиально-геморрагические элементы встречаются значительно чаще и могут быть обнаружены почти у каждого больного в активном периоде системной К. в.

Суставной синдром, являющийся самым частым и практически всегда одним из первых признаков болезни, может быть представлен артралгиями летучего характера, острым или подострым артритом и периартритом с легкими эфемерными экссудативными проявлениями. Суставной синдром обычно сочетается с поражением сухожильно-мышечного аппарата, хотя миалгии и миозиты иногда являются самостоятельным признаком системной К. в.

Вовлечение в патол, процесс серозных оболочек наблюдается практически во всех случаях; в клинике чаще всего распознается плеврит и перикардит, обычно в сочетании с перигепатитом, периспленитом, перитонитом. Массивный выпот в плевру, перикард, требующий повторных пункций, является характерными проявлениями системной К. в.

Одним из наиболее частых висцеральных признаков системной К. в. является кардит; сочетание его с артритом на ранних этапах болезни почти всегда ошибочно трактуется как ревматизм. Поражаться могут все три оболочки сердца, но у детей и подростков превалируют симптомы миокардита.

Поражение легких в клинике определяется реже, чем поражение плевры. Типичный волчаночный пневмонит сопровождается альвеолярно-капиллярным блоком, причем перкуторно-аускультативные данные скудные, однако нарастающая гипоксия, явления дыхательной недостаточности обращают на себя внимание, подтверждают наличие пневмонита и рентгенол, данные.

Волчаночный нефрит встречается у детей и подростков чаще, чем у взрослых (примерно в 2/3 случаев) и у подавляющего большинства больных представляет собой тяжелое поражение почек с нефротическим синдромом, гематурией, склонностью к артериальной гипертензии, часто сопровождается эклампсией. По характеру течения люпус-нефрит у детей близок к смешанной форме хрон, банального гломерулонефрита, нередко он представляет собой вариант быстро прогрессирующего гломерулонефрита и только у некоторых больных протекает в виде минимального мочевого синдрома.

Поражение центральной и периферической нервной системы, в основном сходное с таковой у взрослых, включает и хорееподобный синдром со всеми клин, чертами, присущими малой хорее (см.).

Довольно часто встречаются признаки поражения жел.-киш. тракта. Боли в животе могут быть обусловлены поражением кишечника, развитием перитонита, периспленита, перигепатита, а также гепатита, панкреатита. До установления диагноза системной К. в. абдоминальные кризы могут быть приняты за банальный острый аппендицит, холецистит, язвенный колит, дизентерию и др. Иногда развивается картина острого живота (см.). Возможен симптомокомплекс злокачественно текущей болезни Крона. Активный период болезни сопровождается увеличением периферических лимф, узлов, иногда настолько значительным, что в целях дифференциальной диагностики требуется их пункция или биопсия.

У 2/3 больных детей и подростков системная К. в. развивается остро или подостро; могут наблюдаться также случаи острейшего течения болезни, для к-рого характерно бурное развитие гиперергических реакций, высокая лихорадка неправильного типа и другие признаки (поражение кожи, суставов, лимф, узлов), геморрагический диатез, поражение нервной системы. Быстро прогрессирующий васкулит в короткий срок приводит к тяжелым воспалительнодеструктивным и дистрофическим изменениям внутренних органов (сердца, почек, легких), с нарушением их функций и возможным летальным исходом в первые 3-9 мес. от начала заболевания. Смерть в таких случаях чаще всего наступает при явлениях сердечно-легочной и (или) почечной недостаточности на фоне интоксикации, глубоких нарушений гомеостаза, коагулопатических нарушений, водно-электролитного дисбаланса, а также присоединения вторичной инфекции.

При подострой системной К. в., средней по тяжести и длительности, генерализация процесса происходит в первые 3-6 мес. от начала заболевания, течение персистирующее или волнообразное с постоянно сохраняющимися признаками активности и относительно быстро присоединяющейся функц. неполноценностью того или иного органа.

Примерно у 1/3 детей наблюдается вариант первично-хронического течения болезни, близкий к картине классической системной К. в. взрослых, с предсистемным периодом, длящимся от одного до 3 лет, и с последующей генерализацией процесса. В числе предсистемных волчаночных проявлений у детей чаще всего выступают гемопатии, геморрагический и нефритический синдромы, артропатии, хорея. Возможны и другие более редкие моносиндромы.

Осложнения и методы диагностики такие же, как у взрослых.

Каждого ребенка с выраженными клинико-лабораторными признаками активности системной К. в. полагается лечить в условиях стационара. Для подавления иммунной гиперактивности используют кортикостероиды и цитостатики. Величина суточной дозы их определяется не только возрастом ребенка, но и степенью активности патол, процесса. При активности III степени с симптомами нефрита, кардита, серозита, нейролюпуса назначают большие дозы кортикостероидов (преднизолон из расчета 1,25-2 мг и более на 1 кг веса больного в сутки). Если указанную дозу преднизолона или эквивалентное количество аналогичного препарата больному дать невозможно, в терапию необходимо ввести азатиоприн или циклофосфамид из расчета не менее 1 - 3 мг на 1 кг в сутки. При нефротическом синдроме, аутоиммунной гемолитической анемии, геморрагическом синдроме и кризовых состояниях во всех случаях с самого начала проводится комбинированная иммунодепрессивная терапия в сочетании с гепарином (250-600 ЕД на 1 кг веса в сутки). По достижении отчетливого клинико-лабораторного улучшения в состоянии больного максимальную иммуноподавляющую дозу преднизолона следует снижать (табл. 2), гепарин заменяют антиагрегантами (курантилом) и (или) антикоагулянтами непрямого действия.

При умеренной степени активности системной К. в. иммуноподавляющая доза кортикостероидов должна быть ниже (преднизолон - 0,5-1,2 мг на 1 кг веса в сутки), вместо гепарина назначают курантил по 6-8 мг на 1 кг веса в сутки, шире используют салицилаты, препараты хинолинового ряда, метиндол. При хрон, течении и низкой степени активности системной К. в. с отсутствием отчетливых симптомов поражения почек, крови, нервной системы, сердца, легких кортикостероиды назначают в малых дозах (преднизолон - менее 0,5 мг на 1 кг веса в сутки) или не используют вовсе.

После выписки из стационара дети находятся под наблюдением ревматолога и продолжают получать поддерживающую иммунодепрессивную и симптоматическую терапию. На протяжении первого года после острого периода системной К. в. школу посещать не рекомендуется, но можно организовать обучение на дому. Необходимо отменить все плановые профилактические прививки.

При адекватном лечении больных все чаще удается добиться относительной или полной ремиссии. При этом общее физ. развитие детей идет более или менее удовлетворительно, своевременно появляются вторичные половые признаки, у девочек вовремя начинается менструация. Летальность чаще всего связана с почечной недостаточностью.

Дискоидная красная волчанка

Дискоидная К. в. (син.: lupus erythematodes discoides s. chronicus, erythematodes, seborrhea congestiva, erythema atrophicans и др.) - наиболее частая хроническая форма К. в., при к-рой доминирующим в картине болезни является поражение кожи и слизистых оболочек. Название «lupus erythematodes» предложил П. Казенав в 1851 г., полагая, что заболевание является разновидностью туберкулезной волчанки. Впервые же его описал Райе (Р. F. Rayer) в 1827 г. как редкую форму сального истечения (fluxus sebaceus). Дискоидная К. в. составляет 0,25-1% всех дерматозов (М. А. Агроник и др.), чаще встречается в странах с холодным влажным климатом, преимущественно у лиц среднего возраста [Гертлер (W. Gertler)]. Женщины болеют чаще, чем мужчины.

Этиология

Этиология окончательно не установлена. Предполагается вирусное происхождение заболевания. При электронной микроскопии обнаруживают тубулоретикулярные цитоплазматические включения в очагах поражения кожи.

Патогенез

В патогенезе отдельных случаев заболевания имеют значение генетические и иммунол, факторы. В провоцировании дискоидной К. в. и ее обострений важную роль играют избыточная инсоляция, медикаменты, различного рода травмы (механические, термические, химические).

Патологическая анатомия

Дискоидная К. в. и ее диссеминированная форма ограничивается кожными изменениями. При дискоидной К. в. поражение локализовано чаще на лице. Микроскопически (рис. 9) находят гиперкератоз (см.), фолликулярный кератоз, вакуольную дистрофию эпидермиса (см. Вакуольная дистрофия), акантоз (см.). В дерме видны очаговые лимфоидно-макрофагальные инфильтраты с примесью нейтрофилов, плазматических клеток. Стенки кровеносных сосудов пропитаны плазменными белками. Коллагеновые волокна дермы набухшие, пикринофильные, сливаются в фибриноидные массы. В зоне инфильтратов эластические и коллагеновые волокна разрушены. В ходе лечения происходит рубцевание с атрофией и депигментацией кожи.

Для диссеминированной кожной формы К. в. характерны множественные высыпания по всему телу, в которых микроскопические изменения напоминают таковые при дискоидной К. в., однако выражены слабее, экссудативные реакции преобладают над пролиферативными, клеточная инфильтрация менее значительна. В исходе не остается рубцов и участков атрофии кожи.

Клиническая картина

Дискоидная К. в. начинается с появления одного-двух розовых слегка отечных пятен, которые постепенно увеличиваются в размере, инфильтрируются, покрываются в центральной зоне плотно сидящими беловатыми чешуйками. Поскабливание очагов причиняет боль (симптом Бенье - Мещерского), т. к. на нижней стороне чешуйки имеется роговой шипик (симптом дамского каблучка), к-рым она укреплена в расширенном устье волосяного фолликула. В дальнейшем в центральной части очага развивается рубцовая атрофия. В длительно существующем очаге отчетливо различают три зоны: центральную атрофическую, далее гиперкератотическую и окаймляющую ее эритематозную (цветн. рис. 4). В пределах последней часто имеются телеангиэктазии (см.). По периферии очага в разной степени может быть выражена бурая гипер-пигментация. Эритема (см.), гиперкератоз и атрофия кожи (см.) - кардинальные симптомы К. в. Инфильтрация, телеангиэктазии и пигментация являются частыми, но не обязательными признаками.

Наиболее характерная локализация дискоидной К. в.- участки кожи, подверженные инсоляции: лицо, гл. обр. средняя его часть - ное, щеки, скуловые, предушные области. Так же как и для системной К. в., весьма характерна так наз. бабочка (цветн. рис. 5) - очаг поражения на спинке носа и щеках. По данным И. И. Лелиса, наблюдавшего 518 больных, первичные очаги К. в. располагались на носу у 48%, на щеках- у 33%, на ушных раковинах или прилегающей к ним коже - у 22,5%, на лбу - у 16,5%, на волосистой части головы - у 10%, на красной кайме губ, обычно нижней,- у 12,5%, на слизистой оболочке рта - у 7%. Поражение слизистой оболочки век Л. И. Машкиллейсон с сотр. наблюдали у 3,4% больных. Известны более редкие, в т. ч. изолированные локализации - на груди, спине, плечах и др. Описаны поражения слизистой оболочки гениталий, мочевого пузыря, роговицы, поражения ногтей. Наряду с типичной дискоидной К. в. имеются ее разновидности: гиперкератотическая К. в., при к-рой резко выражен гиперкератоз; папилломатозная дискоидная К. в.- усиленное разрастание сосочков дермы, приводящее к образованию ворсинчатой поверхности очагов; бородавчатая К. в.- папилломатоз сопровождается сильным ороговением; пигментная К. в.- избыточное отложение пигмента, окрашивающего очаги поражения в темно-коричневый цвет; себорейная К. в.- волосяные фолликулы сильно расширены и заполнены жирными рыхлыми чешуйками; опухолевидная К. в.- синюшно-красные сильно возвышающиеся очаги с отечными четко очерченными краями, слабовыраженные гиперкератоз и атрофия.

Редкими разновидностями являются телеангиэктатическая дискоидная К. в. с множественными телеангиэктазиями, геморрагическая дискоидная К. в. с кровоизлияниями в очагах, мутилирующая. Особой формой хрон. К. в. является центробежная эритема (erythema centrifugum Biett). Она составляет 5,2- 11% по отношению ко всем формам К. в., характеризуется четко отграниченными очагами эритемы на лице, реже на других участках кожи. В них могут быть телеангиэктазии, небольшая отечность. Гипер-кератоза нет. Атрофия отсутствует или выражена слабо. Центробежная эритема довольно быстро уступает лечению, но легко рецидивирует. Некоторые авторы причисляют ее, наряду с диссеминированной К. в., к формам, промежуточным между дискоидной и системной.

В очагах дискоидной К. в. на слизистой оболочке рта наблюдаются темно-красная эритема, телеангиэктазии, полосовидные, грубые сетевидные участки помутнения эпителия, эрозии, поверхностные изъязвления. На красной кайме губ К. в. имеет вид неправильно овальных лентовидных очагов эритемы и гиперкератоза, иногда с трещинами, эрозиями. Очаги дискоидной К. в. чаще одиночные, реже множественные. Без лечения они существуют годами, как правило, не вызывают неприятных ощущений. Эрозивно-язвенные высыпания во рту причиняют болезненность. Особенно упорно они протекают у курильщиков. Диссеминированная дискоидная К. в. характеризуется рассеянными эритематозно-отечными, папулезными элементами или очагами дискоидного типа. Преимущественная локализация: лицо, открытая часть груди и спины, кисти, стопы, кожа над локтевыми и коленными суставами. Общее состояние больных дискоидной и диссеминированной К. в., как правило, заметно не страдает. Однако при клин, обследовании у 20-50% больных выявляются артралгии, функц, нарушения со стороны внутренних органов (сердца, желудка, почек), нервной системы, ускоренная РОЭ, лейкопения, гипохромная анемия, изменения в составе иммуноглобулинов, противоядерные антитела, иммунные комплексы в зоне дермоэпидермального соединения и др.

Глубокая К. в. (L. е. profundus Kaposi - Irgang) характеризуется одновременным наличием типичных очагов поражения кожи, характерных для дискоидной К. в., и узлов в подкожной клетчатке, кожа над к-рыми большей частью не изменена. Ряд авторов, напр. Потрие (L. М. Pautrier), рассматривают эту форму как сочетание глубоких саркоидов Дарье - Русси и дискоидной К. в.

Осложнения

Изредка развивается рак кожи, преимущественно в очагах на красной кайме нижней губы, очень редко - саркома, рожистое воспаление; тяжелым осложнением, чаще наблюдающимся при диссеминированной дискоидной К. в., является переход ее в системную К. в. под влиянием неблагоприятных факторов.

Диагноз

Диагноз в типичных случаях устанавливается без затруднений. Очаги дискоидной К. в. могут иметь сходство с себорейной экземой, розовыми угрями, псориазом, эозинофильной гранулемой лица, туберкулезной волчанкой. Четкие границы очагов, роговые пробки в расширенных волосяных воронках, плотно сидящие чешуйки, положительный симптом Бенье - Мещерского, развитие атрофии свидетельствуют о наличии К. в. Очаги себорейной экземы (см.) не имеют столь резких границ, поверхность их покрыта рыхлыми жирными чешуйками, они хорошо поддаются противосеборейной терапии. Псориатические очаги обычно многочисленны, покрыты легко соскабливаемыми серебристыми чешуйками (см. Псориаз). И те и другие в противоположность К. в. обычно уменьшаются под влиянием солнечных лучей. При розовых угрях (см.) имеется разлитая эритема, резко выражены телеангиэктазии, часто появляются узелки и пустулы. Эозинофильная гранулема лица (см.) характеризуется особым упорством к терапевтическим воздействиям. Очаги ее чаще единичные, равномерного буро-красного цвета, без гиперкератоза, с единичными телеангиэктазиями. Туберкулезная волчанка (см. Туберкулез кожи) обычно начинается с детства, для нее характерно наличие люпом со свойственными им феноменами яблочного желе и зонда. В случаях эритематозной туберкулезной красной волчанки Лелуара клин, диагноз крайне затруднителен, необходимо гистол, исследование. Дискоидную К. в. следует дифференцировать также с лимфоцитарной инфильтрацией Есснера - Каноффа, проявления к-рой отличаются меньшей стойкостью, склонностью к разрешению в центре, отсутствием шелушения, гиперкератоза, атрофии. К. в. на волосистой части головы дифференцируют с псевдопеладой (см.). Для последней характерно отсутствие воспаления, роговых шипиков, пальцевидное расположение, более поверхностная атрофия. Дискоидную К. в. на слизистой оболочке рта следует различать с красным плоским лишаем, высыпания к-рого имеют более нежный рисунок, не сопровождаются атрофией.

Больные дискоидной К. в., в т. ч. и ограниченными формами, должны быть обследованы с целью исключения системного поражения внутренних органов и нервной системы, а также выявления сопутствующих заболеваний.

Лечение

Ведущая роль в терапии дискоидной и диссеминированной К. в. принадлежит аминохинолиновым препаратам - хлорохину, резохину, делагил у, плаквенил у и др. Их назначают непрерывно или циклами обычно по 0,25 г 2 раза, плаквенил - по 0,2 г 3 раза в день после еды. Длительность циклов (5-10 дней) и интервалов между ними (2-5 дней) зависит от переносимости лечения. Рекомендуются повторные курсы лечения, особенно в весеннее время. Присоединение к хлорохину небольших доз кортикостероидов (2-3 таблетки преднизолона в сутки) улучшает результаты лечения и переносимость. Эта методика рекомендуется при особенно упорном течении К. в., обширном поражении кожи.

В терапевтический комплекс полезно включать витамины B6, В12, пантотенат кальция, никотиновую к-ту. Леч. эффект наступает быстрее при одновременном назначении мазей с фторсодержащими кортикостероидами (синалар, флюцинар и др.), которые при ограниченных очагах могут быть и основным методом терапии. Рекомендуется также внутрикожное введение в поряженные участки 5% р-ра хлорохина 1 раз в 5-7 дней (4-6 обкалываний на курс). Ограниченные очаги с мощным инфильтратом и гиперкератозом без признаков периферического роста можно подвергать криотерапии.

Прогноз

Прогноз для жизни благоприятный. При адекватном лечении, соблюдении больными рекомендуемого режима трудоспособность их сохраняется на многие годы.

Профилактика

Больные К. в. подлежат диспансеризации. Они должны соблюдать гиг. режим труда, отдыха, питания, избегать физ. и нервных перегрузок, пребывания на солнце, ветру, морозе, применять фотозащитные кремы и пленки с парааминобензойной к-той, танином и др. Необходимо санировать очаги фокальной инфекции. Для лечения сопутствующих заболеваний больных К. в. не следует направлять на юж. курорты в весенне-летнее время, им следует с осторожностью назначать физиотерапевтические процедуры, вакцинировать только при серьезных показаниях.

Лекарственная красная волчанка

Лекарственная К. в. развивается в связи с длительным приемом апрессина (гидралазина), новокаинамида (прокаинамида), дифенина (гидантоина), триметина (триметадиона), карбазепина, изониазида и хлорпромазина. Лекарственная К. в. может развиваться у пожилых людей, страдающих гипертензией и аритмией, у больных туберкулезом и эпилепсией. Перечисленные лекарства способны вызывать образование антиядерных антител (АНФ, антител к ДНК), появление которых предшествует клинике лекарственной К. в., напоминающей системную К. в. При приеме некоторых лекарств возникает определенный клин, синдром. Так, при апрессиновой К. в. развивается гломерулонефрит, при длительном приеме никотинамида весьма часты плевриты и пневмониты, являющиеся началом синдрома.

Среди механизмов развития лекарственной К. в. обсуждается роль предрасположения, поскольку такая реакция возникает примерно у 10% больных, принимавших апрессин и другие препараты, а также нарушения метаболизма, в частности скорости ацетилирования этих лекарств.

Диагноз ставят на основании приема перечисленных лекарств.

Своевременное распознавание заболевания и отмена лекарства, вызывавшего лекарственную К. в., приводит к выздоровлению, однако может возникнуть необходимость назначения кортикостероидов в средних дозах (20-30 мг преднизолона в сутки), особенно при изониазидной лекарственной К. в. При развитии клиники системной К. в. необходима соответствующая терапевтическая тактика.

Таблицы

Таблица 1. Клинические и лабораторные показатели степени активности системной красной волчанки

Brian L Kotzm, M.D

1. Назовите пять лекарственных препаратов, которые вызывают появление в крови антинуклеарных антител и проявления лекарственной волчанки.

Прокаинамид, гидралазин, изониазид, метилдопа и хлорпромазин

2. Перечислите другие препараты, способные провоцировать волчаночный синдром.

Мефенитоин, фенитоин, (3-адреноблокаторы, хинидин, D-пеницилламин

3. Чем клинические проявления при лекарственной волчанке, вызванной прокаи-намидом, отличаются от таковых при идиопатической системной красной волчанке?

У пациентов с лекарственной волчанкой и у пациентов с идиопатической СКВ наблюдается неодинаковая степень выраженности симптомов. При волчанке, индуцированной приемом прокаинамида, тяжелые нефриты или поражение ЦНС (органические нарушения мозговой деятельности, судорожный синдром или психозы) встречаются редко При идиопатической СКВ примерно 50 % больных страдают вол-чаночным нефритом, а неврологические и/или психические расстройства диагностируются более чем у 2 /з пациентов Высыпания на скулах или дискоидное поражение кожи нехарактерны для лекарственной волчанки, но нередко появляются у больных СКВ В клинической картине лекарственной волчанки преобладают лихорадка, боли в мышцах, артралгии/артриты и плевриты, при этом у 30-40 % пациентов в легких обнаруживаются инфильтраты Хотя плеврит нередко наблюдается и при СКВ, но развитие асептических инфильтратов в легких для СКВ нехарактерно, они появляются редко и только в очень остром периоде болезни

4. Чем отличается клиническая картина волчанки, вызванной приемом гидрала-зина, от таковой при волчанке, вызванной прокаинамидом?

Для обоих случаев характерны лихорадка, миалгии, артралгии/артриты, в редких случаях развиваются тяжелые нефриты или поражение ЦНС При волчанке, индуцированной гидралазином, реже наблюдаются серозиты и поражение легочной паренхимы и гораздо чаще появляются высыпания, хотя классические поражения кожи типа эритемы на скулах или дискоидных очагов практически не встречаются

5. Правда ли, что и при лекарственной волчанке, и при СКВ тест на антинуклеар-ные антитела обычно дает положительные результаты?

Да Более чем у 95 % больных СКВ тест на антинуклеарные антитела обычно положительный По определению, у всех больных лекарственной волчанкой должны выявляться AHA

6. Какие аутоантитела чаще всего выявляются у больных, страдающих лекарственной волчанкой? Каков набор аутоантител, обнаруживаемых при СКВ?

Набор аутоантител при лекарственной волчанке намного меньше, чем таковой при СКВ Наиболее специфичны для лекарственной волчанки антитела к гистонам, практически у всех пациентов с этим заболеванием повышена концентрация антител

к гистонам класса IgG. Такие антитела часто определяются и при СКВ (у 50-80 % больных, в зависимости от степени активности заболевания). Наличие антител к од-носпиральной ДНК характерно и для лекарственной, и для идиопатической волчанки, а вот антитела к двуспиральной ДНК высокоспецифичны для СКВ и редко встречаются при лекарственной волчанке. Антитела к Sm (- 30 % больных СКВ), Ro/SS-A (- 60 % больных СКВ) и La/SS-B (- 15-20 % больных СКВ) также менее специфичны для лекарственной волчанки.

7. Можно ли использовать тест на антитела к гистонам, чтобы дифференцировать идиопатическую СКВ от лекарственной волчанки у пациента, принимающего прокаинамид или гидралазин?

Тест на антитела к гистонам очень полезен, когда у больного подозревается лекарственная волчанка. Как уже отмечалось, практически у всех пациентов с волчанкой, индуцированной прокаинамидом или гидралазином, отмечается повышенная концентрация антител к гистонам в сыворотке крови. Таким образом, их отсутствие ставит диагноз под сомнение. Однако положительный результат данного исследования имеет меньшую диагностическую ценность, поскольку у 50-80 % больных СКВ также выявляются антитела к гистонам. Более того, у некоторых пациентов, принимающих гидралазин или прокаинамид, тест на антитела оказывается положительным, а клинических проявлений болезни нет. Помните, что в большинстве случаев при подозрении на лекарственную волчанку необходимо провести исследование на AHA. Положительный результат требует отмены препарата. Это наиболее эффективный и наименее дорогостоящий выход из данной ситуации.

8. Каково отличие антител к гистонам, выявляемых при лекарственной волчанке, от таковых при идиопатической СКВ?

В специализированных лабораториях определяют специфичность антител к отдельным классам гистонов (HI, Н2А, Н2В, НЗ и Н4), к комплексам гистонов или интра-гистонным эпитопам. В отличие от СКВ, при лекарственной волчанке большая часть антител вырабатывается к определенному гистоновому комплексу. Так, при волчанке, индуцированной прокаинамидом, начальные клинические проявления заболевания происходят на фоне продукции антител класса IgG к Н2А-Н2В-ДНК-комплек-су. Хотя этот комплекс служит мишенью для антител приблизительно у 15 % больных СКВ, при идиопатической форме заболевания антитела, как правило, вырабатываются одновременно к различным структурам - как к отдельным гистонам, так и к другим гистоновым комплексам. При волчанке, индуцированной гидралазином (как показало одно исследование), главными мишенями для антител являются гистоны НЗ и Н4 и комплекс НЗ-Н4. Аутоантитела, выявляющиеся на фоне приема гидралазина, по сравнению с таковыми при волчанке, вызванной применением про-каинамида и СКВ, более специфичны для детерминант, спрятанных внутри хроматина, нежели расположенных на поверхности.

9. У какой части больных, получающих прокаинамид или гидралазин, обнаруживаются AHA?

Примерно у 75 % больных, принимающих прокаинамид, в течение года выявляются AHA в сыворотке крови, а по истечении двух лет такой терапии количество данных пациентов вырастает до 90 %. От 30 до 50 % больных, получающих гидралазин, имеют AHA после первого года приема препарата. В целом вероятность обнаружения AHA зависит от дозы препарата и продолжительности терапии. При длитель-

ном приеме препарата у 10-30 % пациентов, имеющих AHA, развивается клиническая картина волчанки. Очень важно помнить, что больных, в сыворотке крови которых выявляются AHA, гораздо больше, нежели тех, у кого развивается клиника волчаночного синдрома, и что одно только наличие AHA не служит достаточным основанием для прекращения терапии вышеуказанным препаратом. При лекарственной волчанке начало заболевания может быть острым или постепенным; нередко проходят 1-2 мес, прежде чем устанавливают диагноз, требующий отмены препарата.

10. Одинаковы ли генетические факторы, предрасполагающие к развитию лекарственной волчанки и СКВ?

Генетические факторы риска при лекарственной волчанке и при идиопатической СКВ неодинаковы. При волчаночном синдроме, индуцируемом прокаинамидом и гидралазином, самый большой фактор риска - ацетилирующий фенотип больного. Дело в том, что метаболизм этих препаратов связан с ферментом печени М-ацетил-трансферазой, которая катализирует реакцию ацетилирования амидных и гидрази-новых групп. Скорость протекания реакции контролируется генетически. Почти 50 % белого населения США являются "быстро ацетилирующими", а остальные - "медленно ацетилирующими". У "медленно ацетилирующего" пациента на фоне лечения прокаинамидом или гидралазином AHA вырабатываются раньше и в более высоких титрах; клинические проявления волчаночного синдрома также развиваются чаще (по сравнению с таковыми у "быстро ацетилирующего " пациента). По данным одного исследования, волчанка, индуцированная гидралазином, возникает только у "медленно ацетилирующих" людей. Было к тому же выявлено, что М-ацетилпрока-инамид, несмотря на схожесть с прокаинамидом по химическому составу и лекарственному действию, не вызывает ни выработку AHA, ни лекарственную волчанку. При СКВ ацетилирующий фенотип не играет роли в генетической предрасположенности. В данном случае важно наличие HLA класса II, врожденного дефицита комплемента и многих других генетических факторов, которые вместе и обусловливают предрасположенность к данному заболеванию (глава 20).

11. У представителей какого возраста, пола и национальности чаще развивается лекарственная волчанка? Идиопатическая СКВ?

В целом заболеваемость СКВ у мужчин и женщин составляет 1:8 и резко повышена у женщин детородного возраста, тогда как средний возраст больных лекарственной волчанкой - старше 50 лет (данный показатель отражает возрастной индекс той части населения, которая получает такие препараты, как прокаинамид и гидралазин). Соотношение мужчин и женщин, страдающих лекарственной волчанкой, практически одинаково (правда, у женщин незначительно увеличена заболеваемость волчанкой, индуцированной прокаинамидом). СКВ в 2-4 раза чаще диагностируется у чернокожего населения и лиц испанского происхождения, нежели у белокожих. Напротив, заболеваемость лекарственной волчанкой чернокожего населения в 6 раз ниже, чем таковая у представителей белой расы.

12. Нарастает ли тяжесть клинических проявлений лекарственной волчанки после отмены препарата, ее вызвавшего?

Нет. Практически во всех случаях наблюдается улучшение состояния больного уже через несколько дней или недель после прекращения приема препарата. Если этого не происходит, следует усомниться в правильности диагноза.

13. К Вам на консультацию направлена пациентка, у которой имеются лихорадка, артрит, плеврит и высокий титр AHA. В анамнезе - прием прокаинамида в течение последних двух лет. К сожалению, это единственный препарат, который подавляет ее тяжелую аритмию. Лечащий ее кардиолог хочет продолжить терапию, если это возможно. Какие лабораторные исследования необходимо выполнить, чтобы дифференцировать лекарственную и идиопатическую СКВ у данной больной?

У пациентов с волчанкой, индуцированной прокаинамидом, выявляется ограниченный спектр специфичных AHA Исследования на антитела к гистонам и односпи-ральной ДНК почти всегда дают положительный результат В специализированной лаборатории можно выяснить, что антитела к гистонам преимущественно направлены против комплекса Н2А-Н2В с ДНК При идиопатической СКВ антитела к гистонам (если таковые определяются) могут быть специфичны для данного комплекса, но могут реагировать и с отдельными гистонами, и с другими гистеновыми комплексами Как уже рассматривалось ранее, у пациентов с СКВ также встречаются антитела к двуспиральной ДНК, Sm-антигену, Ro/SS-A, La/SS-B, которые редко обнаруживаются у больных лекарственной волчанкой Гипокомплементемия при лекарственной волчанке тоже наблюдается редко

14. Противопоказано ли применение прокаинамида или других лекарственных препаратов, индуцирующих волчаночный синдром, больным СКВ? Могут ли эти препараты привести к обострению заболевания?

Нет Пациенты, входящие в группу с риском развития лекарственной волчанки, сильно отличаются от группы риска по развитию СКВ. На сегодняшний день нет доказательств того, что препараты, способные вызвать волчаночный синдром, как-то меняют или ухудшают течение СКВ Однако, если есть возможность, больному с СКВ назначают альтернативный препарат во избежание сомнений при обострении СКВ в будущем

15. Каков главный принцип терапии лекарственной волчанки?

Первый и самый важный принцип лечения данного заболевания - отмена препарата, спровоцировавшего волчаночный синдром

16. Какова тактика ведения пациентки с вызванной прокаинамидом лекарственной волчанкой, клиническая картина которой представлена лихорадкой, артритом и плевритом?

Первое и непременное условие - отмена прокаинамида У большинства больных вскоре после отмены препарата клинические проявления постепенно уменьшаются В качестве симптоматического лечения назначают НПВС Незначительное число пациентов с тяжелым течением заболевания нуждаются в коротком курсе терапии преднизолоном, особенно при наличии у них таких осложнений, как плеврит, перикардит или легочные инфильтраты. Весьма эффективное средство для подавления (при необходимости) симптомов лекарственной волчанки - стероиды Применять более токсичные препараты (азатиоприн или циклофосфамид) для лечения лекарственной волчанки обычно не требуется

17. Больная поступила в клинику повторно, спустя 8 мес после лечения по поводу волчанки, индуцированной приемом прокаинамида. Клинические проявления волчаночного синдрома исчезли через 4 нед после отмены прокаинамида и короткого курса терапии преднизолоном. Пациентка не принимает преднизолон

Уже более 6 мес; при этом клиническая картина заболевания отсутствует, однако вновь проведенное исследование сыворотки крови показало, что AHA содержатся в высоком титре. Каков план лечения данной больной?

В настоящее время лечение не требуется Нет ничего необычного в том, что тест на AHA в сыворотке крови остается положительным по прошествии нескольких месяцев и даже лет после перенесенного волчаночного синдрома, несмотря на быстрое исчезновение всех клинических проявлений заболевания У вышеописанной пациентки волчаночный синдром не разовьется до тех пор, пока она снова не станет принимать вызвавший заболевание препарат

18. Каким образом лекарственные препараты (в частности прокаинамид и гидра-лазин) индуцируют выработку волчаночных аутоантител и клинические проявления заболевания? Есть ли какие-либо данные, полученные с помощью экспериментальных моделей лекарственной волчанки на животных?

К развитию лекарственной волчанки приводит неспособность N-ацетилтрансферазы к превращению этих веществ в организме Таким образом, у "медленно ацетилирую-щих" людей чаще вырабатываются AHA и развивается клиническая картина заболевания Выявлено, что активированные нейтрофилы способны превращать вызывающие волчаночный синдром препараты в вещества, цитотоксичные для лимфоцитов и других клеток В процессе участвует фермент миелопероксидаза Выдвинута гипотеза, что важную роль в развитии заболевания играет повреждение иммунной системы этими токсичными метаболитами, которые, возможно, и приводят к высвобождению аутоантител или нарушению регуляции иммунного ответа

Патогенез лекарственной волчанки до конца не ясен Создание модели лекарственной волчанки на животных пока также не увенчалось успехом

Избранная литература

Fntzler M J , Rubm R L Drug-induced lupus In Wallace D J , Hahn В Н (eds) Dubois" Lupus Erythematosus, 4th ed Philadelphia, Lea & Febiger, 1993, 442-453

HessE V.MongeyA В Drug related lupus Bull Rheum Dis, 40(4) 1-8,1991

Jiang X, Khursigara G, Rubm R L Transformation of lupus-inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophils Science, 266 810-813,1994

Kotzm В L , O"Dell J R Systemic lupus erythematosus In Frank M M , Austen К F , Cla-man H N, Unanue E R (eds) Samter"s Immunologic Diseases, 5th ed Boston, Little, Brown & Co, 1995, 667-697

Monestier M , Kotzm В L Antibodies to histones in systemic lupus erythematosus and drug-induced lupus syndromes Rheum Dis Clm North Am , 18 415-436, 1992

Portanova J P , Arndt R E Tan E M , Kotzm В L Anti-histone antibodies in idiopathic and drug-induced lupus recognize distinct mtrahistone regions J Immunol, 138 446-451,1987

RubmR L.BurlmgameR W.ArnettJ E , et al IgG but not other classes of anti-(H2A-H2B-DNA) is an early sign of procamamide-mduced lupus J Immunol, 154 2483-2493, 1995

Solmger A M Drug-related lupus Clinical and etiologic considerations Rheum Dis Clm North Am, 14 187-202,1988

Tortontis M С, Tan E M , McNally E M , Rubm R L Association of antibody to histone complex H2A-H2B with symptomatic procamamide-mduced lupus N Engl J Med , 318 1431-1436,1988