Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - это рак кроветворной системы. В нашем тексте Вы получите важную информацию о самой болезни, какие у неё бывают формы, как часто ею заболевают дети и почему, на какие симптомы надо обратить внимание, как ставят диагноз, как лечат детей и какие у них шансы вылечиться от этой формы рака.

Что такое острый лимфобластный лейкоз?

Острый лимфобластный лейкоз, который сокращённо также называют ОЛЛ (по первым буквам болезни), а иногда можно встретить название острый лимфолейкоз - это злокачественное заболевание кроветворной системы. Болезнь начинается в костном мозге. Наш ‎ - это "фабрика" разных клеток крови. Когда "заболевает" костный мозг, то эта "фабрика" вместо здоровых (врачи говорят о зрелых клетках) начинает "выпускать" огромное количество незрелых белых клеток крови.

Когда человек не болен, то все клетки крови растут и обновляются очень гармонично, всё происходит сбалансированно. Клетки крови созревают постепенно, а сам процесс созревания достаточно сложный. Но когда ребёнок заболевает острым лимфобластным лейкозом, то есть ОЛЛ, то процесс созревания ломается полностью.

Белые кровяные тельца, то есть ‎ ы, вдруг перестают созревать полностью и не дорастают до полноценных рабочих клеток. Вместо этого они начинают быстро и бесконтрольно делиться. Работа системы кроветворения всё больше даёт сбои: больные клетки вытесняют здоровые и занимают их место в костном мозге. У больного ребёнка не хватает ни здоровых лейкоцитов, ни красных клеток крови ( ‎ ов), ни кровяных пластинок ( ‎ ов).

Именно поэтому у детей могут появляться малокровие ( ‎ ), разные инфекционные осложнения ( ‎ ) и частые кровотечения. И это те первые симптомы, которые могут говорить об остром лейкозе у ребёнка. Но сама болезнь, ОЛЛ, уже с самого начала не находится в какой-то одной части организма. Из костного мозга она уходит в кровь, в лимфоидные ткани ( ‎ ) и во все другие органы. Начинает нарушаться работа всей системы органов, то есть всего организма. Именно поэтому ОЛЛ, как и все другие виды лейкозов, называют системной злокачественной болезнью, то есть болезнь выводит из строя весь организм как систему.

ОЛЛ распространяется по организму очень быстро. Без лечения лейкозные клетки расходятся везде, не встречая препятствий. Органы, куда они попали, перестают нормально работать и в них начинаются новые тяжёлые заболевания. Если лейкоз не лечить, то смерть наступает через несколько месяцев.

Как часто встречаются ОЛЛ у детей?

Если посмотреть на все виды ‎ ов у детей и подростков, то острые лимфобластные - это самая распространённая форма лейкоза, почти 80%. А если говорить о всей детской онкологии, то количество острых лимфобластных лейкозов - это почти одна третья часть среди всех форм рака у детей и подростков.

По статистике в Германии в Детском Раковом Регистре (г. Майнц) ежегодно регистрируется около 500 детей и подростков в возрасте от 0 до 14 лет с диагнозом ОЛЛ. А общее количество заболевших в возрасте до полных 18 лет ежегодно составляет примерно от 550 до 600 человек. Заболеть ОЛЛ можно в любом возрасте, то есть взрослые также могут заболеть. Но чаще всего острый лимфобластный лейкоз встречается всё же у детей в возрасте от года до пяти лет. А мальчики болеют немного чаще, чем девочки.

Какие бывают формы ОЛЛ?

Когда ребёнок заболевает ОЛЛ, то это значит, что в организме произошла мутация (злокачественное изменение) незрелых клеток-предшественников ‎ ов. Клетки-предшественники (или клетки-родоначальники) могут поломаться (мутировать) в любой момент, когда клетка ещё созревает. То есть когда молодая клетка растёт, она проходит через разные ступени созревания, и поломаться она может на любой ступени своего созревания. Это значит, что мутировать могут не только разные подгруппы лимфоцитов, но и поломки происходят в любой начальный этап роста клетки. Именно по этой причине у заболевших детей находят разные формы ОЛЛ.

Например, все так называемые формы В-ОЛЛ (врачи также могут говорить о В-клеточном или В-линейном лейкозе) произошли из клеток-предшественников ‎ ов. А все так называемые формы Т-ОЛЛ (врачи также могут говорить о Т-клеточном или Т-линейном лейкозе) появились из клеток-предшественников ‎ ов. Если мутация произошла на самом раннем этапе созревания клетки, то в названии формы болезни обязательно есть приставка "пре". Различают следующие формы или подтипы ОЛЛ:

• пре-пре-B-клеточный ОЛЛ (сегодня его чаще всего называют про-В ОЛЛ; также этот вариант могут обозначать как В-I или про-B-клеточный ОЛЛ, или нуль-клеточный ОЛЛ)
• B-II ОЛЛ (или "обычного" типа)
• пре-B-клеточный (B-III) ОЛЛ
• зрелоклеточный (B-IV) ОЛЛ
• про- и пре- Т-клеточный ОЛЛ
• кортикальный Т-клеточный ОЛЛ
• зрелый T-клеточный ОЛЛ

Важно знать, что сама болезнь - ОЛЛ - имеет разные формы или подварианты. Друг от друга они сильно отличаются, то есть болезнь может протекать совершенно по-другому и шансы на выздоровление (на языке специалистов - прогноз) тоже разные. Когда врачи решают, как именно они будут лечить больного ребёнка, они обязательно учитывают все различия и специфику.

Почему дети заболевают ОЛЛ?

Никто точно не знает, почему дети заболевают острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Известно, что ребёнок заболевает, когда ещё не созревшая ‎ –предшественник ‎ ов начинает злокачественно изменяться. С этих повреждений начинается генетическая мутация клетки. Но чаще всего остаётся непонятным, почему произошли генетические изменения, и почему одни дети с такими изменениями заболели, а другие - нет.

Например, у детей, заболевших ОЛЛ, есть ‎ ная мутация, которую находят уже у новорожденного. Но ребёнок заболевает только годы спустя. При этом не каждый ребёнок с такой генной мутацией заболевает ОЛЛ. Это говорит о том, что есть не только генетическая предрасположенность, но и другие внешние причины. По всей вероятности, дети заболевают тогда, когда одновременно совпали несколько разных факторов риска.

Известно, что у детей и подростков с определённым врождённым или приобретённым иммунодефицитом [ ‎ ‎], или если у них есть определённые ‎ отклонения (например, ‎ или ‎ ), есть высокая предрасположенность заболеть одной из форм лимфобластного лейкоза. Также определённое влияние на то, что начинается лейкоз, могут оказывать ‎ и ‎ , некоторые химические вещества и медикаменты, а также определённые ‎ ы. Но не у каждого ребёнка можно точно понять, что именно послужило причиной болезни.

Какие бывают симптомы болезни?

Как проходит лечение?

Лечение курсами химиотерапии детей с ОЛЛ состоит из нескольких этапов. Эти этапы или фазы лечения отличаются друг от друга тем, в течении какого времени они проводятся, какие комбинации препаратов используются на каждом конкретном этапе, насколько интенсивными должны быть курсы лечения и какие именно цели стоят перед началом каждой фазы.

На каждом конкретном этапе детей лечат по разным планам терапии, которые также называют протоколом. По какому именно протоколу будут лечить ребёнка, зависит от того, в какую группу риска он попал. Потому что у каждой группы риска есть своя программа лечения, по которой и лечат детей. Как правило, чем выше группа риска, то есть выше риск рецидива, тем интенсивнее план терапии.

Если ребёнку не нужна была трансплантация костного мозга и у него не было рецидива, то полный курс лечения длится около двух лет. Лечение состоит из этапа с интенсивной химиотерапией, когда ребёнок должен несколько раз ложиться в больницу. По времени это занимает примерно около полугода. На этапе, когда курсы химиотерапии не такие интенсивные, более умеренные, детей лечат амбулаторно (то есть они могут находиться дома). Эта часть терапии продолжается в общей сложности около полутора лет.

В лечебный план входят:

• Подготовительное лечение (специалисты называют его профаза, также можно встретить название ‎ предварительный этап лечения): это подготовка к основному лечению. Она состоит из короткого курса химиотерапии [ ‎ ], курс длится около недели. В нём используется один или два препарата. В самом начале в организме находится огромное количество лейкозных клеток. Поэтому цель профазы заключается в том, чтобы начать снижать это количество постепенно и очень осторожно для организма. Дело в том, что когда раковые клетки разрушаются, в организм выбрасываются определённые продукты обмена веществ. И если они накапливаются в большом количестве, то наносят вред организму, прежде всего нарушается работа почек (так называемый ‎ ).
• Индукция (специалисты также могут говорить об индукционной терапии): это этап интенсивной химиотерапии, когда используется несколько препаратов. На этом этапе цель лечения состоит в том, чтобы за короткое время убить максимум лейкозных клеток. То есть, как говорят врачи, ребёнок должен выйти в ремиссию ( ‎ ). Лечение длится приблизительно от пяти до восьми недель.
• Консолидация и интенсификация терапии (специалисты также могут говорить о консолидации ремиссии): этот этап проводится за несколько месяцев (примерно от 2 до 4). Врачи работают с новыми комбинациями препаратов. Цель лечения – уничтожить те лейкозные клетки, которые смогли выжить, и тем самым закрепить ремиссию. Важным элементом в терапии на этом этапе является также профилактика нейролейкоза, то есть ‎ профилактически получает такое лечение, чтобы туда не попали раковые клетки. Как правило, в спинномозговой канал ‎ вводят медикаменты (специалисты говорят об интратекальной химиотерапии). Иногда дети дополнительно получают лучевую терапию [ ‎ ] (специалисты говорят о краниальном облучении, то есть об облучении головного мозга), например, если лейкозные клетки попали в центральную нервную систему, то есть их там нашли. Профилактика нейролейкоза не даёт попасть опухолевым клеткам в головной мозг или в спинной мозг. Но чаще бывает так, что раковые клетки уже там находятся, поэтому лечение мешает им расходиться по центральной нервной системе.
• Реиндукция (специалисты могут говорить о реиндукционной терапии): по сути это повторение этапа индукции. То есть ребёнок получает интенсивные курсы химиотерапии, разные комбинации цитостатиков в высокой дозировке. Цель лечения - полностью убить последние лейкозные клетки и таким образом максимально снизить вероятность того, что болезнь может вернуться (рецидив). Этот этап может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Между курсами интенсивной химиотерапии делаются перерывы в лечении.
• Поддерживающая терапия или длительная поддерживающая терапия : это последний этап в лечении. Его цель в том, чтобы воздействовать на организм в течение длительного времени и таким образом уничтожать все те опухолевые клетки, которые смогли выжить даже после интенсивных курсов химиотерапии. Ребёнок регулярно получает невысокие дозы химиопрепаратов и лечение в основном проходит ‎ . То есть ребёнок может находиться дома. И если состояние и самочувствие нормальное, он может ходить в детский сад или в школу. Этот этап проводится длительно, пока общий срок лечения от начала терапии не достигнет двух лет.

По каким протоколам лечат детей?

В Германии почти всех детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) лечат по стандартизированным протоколам. В Германии такие программы/ протоколы лечения называются ‎ . Немецкие протоколы, или исследования оптимизации терапии, - это клинические исследования, они строго контролируются. Их цель – не только лечить заболевших детей по самым современным разработкам, но и одновременно увеличивать эффективность лечения. Когда работают такие исследовательские протоколы, это значит, что одновременно лечат детей и исследуют конкретную форму рака. Поэтому в итоге появляются новые подходы к лечению.

Сегодня в Германии работают следующие исследовательские протоколы по лечению ОЛЛ у детей и подростков (как правило, с международным участием):

• Исследовательский протокол AIEOP-BFM ALL 2009 : это международный мультицентровый исследовательский протокол по лечению ОЛЛ у детей и подростков (от года до полных 17 лет) (первичные пациенты). По нему работают многочисленные детские клиники и детские онкологические центры по всей Германии, а также клиники Австрии, Швейцарии, Италии, Чешской Республики, Израиля и Австралии. Немецкий центральный исследовательский офис находится в Университетской клинике земли Шлезвиг-Гольштейн, город Киль (руководитель протокола – профессор, доктор медицины Мартин Шраппе). Этот протокол является преемником предыдущего исследовательского протокола ALL-BFM 2000, который был закрыт в 2010 году.
• Исследовательский протокол COALL-08-09 (COALL – сокращение от Cooperative ALL-Studie, т.е. кооперированный исследовательский протокол ОЛЛ): это мультицентровый исследовательский протокол Германского Общества Детских Онкологов и Гематологов (GPOH ) по лечению ОЛЛ у детей и подростков (от года до полных 17 лет) (первичные пациенты). Набор пациентов в протокол был открыт 1 октября 2010 г. По нему работают многие немецкие клиники. Руководитель протокола - профессор, доктор медицины М. Хорстманн в Университетской клинике г. Гамбург.
• Исследовательский протокол INTERFANT-06 : это международный мультицентровый исследовательский протокол по лечению лимфобластного лейкоза или бифенотипического лейкоза (подгруппа ОЛЛ) у младенцев первого года жизни.Немецкий центральный исследовательский офис находится в Университетской клинике земли Шлезвиг-Гольштейн, город Киль (руководитель протокола – профессор, доктор медицины Мартин Шраппе).
• Лечебный регистр EsPhALL : в этот регистр попадают все дети и подростки от 1 года до полных 17 лет с ОЛЛ и с наличием филадельфийской хромосомы, которых лечили по протоколу BFM, COALL или INTERFANT. Этот регистр открылся в конце 2012 года, когда был закрыт исследовательский протокол EsPhALL, а новый протокол ещё не открылся. Руководитель протокола по Германии и Швейцарии – профессор, доктор медицины Мартин Шраппе, Университетская клиника земли Шлезвиг-Гольштейн, город Киль. Всех детей в регистре лечат по терапевтическим рекомендациям протокола EsPhALL.
• Исследовательский протокол SCTped 2012 FORUM : это международный мультицентровый исследовательский протокол по лечению ОЛЛ у детей и подростков до 18 лет, у которых есть показания для аллогенной трансплантации костного мозга [ ‎ ]. Этот протокол открылся в 2013 г. По нему работают все детские клиники и детские онкологические центры в Германии, а также многочисленные клиники в европейских странах и за пределами Европы. Международный координационный офис находится в детском госпитале им. Святой Анны в г. Вена, руководитель - профессор, доктор медицины Кристина Петерс. Ответственный руководитель по Германии - профессор, доктор медицины Петер Бадер, университет. им. Вольфганга Гёте, г. Франкфурт-на Майне.
• Исследовательский протокол IntReALL SR 2010 : это международный мультицентровый исследовательский противорецидивный протокол для детей и подростков (до 18 лет) с первым рецидивом ОЛЛ (В-клеточный ОЛЛ из группы В-клеток-предшественников, или Т-клеточный ОЛЛ, пациенты только из группы стандартного риска). Центральный исследовательский офис находится в Университетской клинике Шарите, г. Берлин (руководитель протокола – доцента, канд. мед.н. Аренд фон Штакельберг).
• Обсервационный (наблюдательный) клинический исследовательский протокол ALL-REZ : в этом протоколе регистрируются все пациенты с рецидивом ОЛЛ, которых не лечат по противорецидивному протоколу, названному выше. К таким пациентам относятся, например все дети и подростки до 18 лет со вторым рецидивом ОЛЛ, или дети и подростки с первым рецидивом из группы высокого риска. Руководитель наблюдательного протокола – доцент, канд. мед.н. Аренд фон Штакельберг (Центр детской онкологии и гематологии в Университетской клинике Шарите, г. Берлин).

Первые два проткола разработаны для одной и той же группы пациентов (дети от одного года до полных 17 лет, первичные пациенты с диагнозом ОЛЛ), они минимально отличаются друг от друга. Клиника, в которой лечится ребёнок с ОЛЛ, сама выбирает, по какому из этих протоколов она работает. Обращаем внимание, что детей со зрелоклеточной В-формой ОЛЛ лечат по другому протоколу, а именно протокол для пациентов со зрелой В-клеточной неходжкинской лимфомой ( ‎ ).

Главная цель всех исследовательских протоколов – повышать эффективность лечения детей с диагнозом ОЛЛ и одновременно снижать осложнения и побочные эффекты от лечения. Благодаря исследованиям, которые сопровождают этап интенсивной терапии, накапливается опыт и новые знания о болезни. С учётом этой информации специалисты находят новые подходы в лечении и разрабатываются новые протоколы.

Какие шансы вылечиться от острого лимфобластного лейкоза?

Вероятность вылечиться (врачи говорят в этом случае о прогнозе) от острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей и подростков за последние сорок лет значительно выросла. Этого удалось достичь благодаря современным подходам в диагностике (появились новые методы исследований), были введеные более интенсивные курсы комбинированной химиотерапии и всех заболевших детей стали лечить по единым стандартным протоколам. Сегодня цифры 5-летней выживаемости говорят, что от ОЛЛ вылечивают около 90% детей и подростков (у специалистов принято отсчитывать 5 лет с момента постановки диагноза; если ребёнок прожил 5 лет и у него нет рецидива, он считается здоровым).

Но если у ребёнка неблагоприятный ‎ (например, когда болезнь плохо отвечает на лечение, у ребёнка вид ОЛЛ, который тяжело лечится, или в момент постановки диагноза у ребёнка был крайне высокий уровень ‎ ов), то шансы на выздоровление значительно меньше 90 %. Даже если детей лечат более интенсивными курсами химиотерапии.

Ежегодно в Германии примерно у 90 человек из тех 550-600 детей и подростков, кто впервые заболел ОЛЛ, наступает рецидив. То есть это каждый седьмой ребёнок.

Это группа гетерогенных злокачественных новообразований из клеток - лимфоидных предшественников (лимфобласты), имеющих определенные генетические и иммунофенотипические характеристики.

Острые лимфобластные лейкозы самые распространённые лейкозы в детском и юношеском возрасте. Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 года до 6 лет. Протекают с поражением костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки, вилочковой железы, а также других органов.

Причины острого лимфобластного лейкоза:

В генетической основе развития острого лимфобластного лейкоза лежат изменения в структуре хромосом, т.е. хромосомные аберрации. При лейкозах выделяют специфические или первичные и неспецифические хромомомнве аберрации. К первичным принято относить транслокации, делеции, инверсии, амплификации участков хромосом, содержащих онкогены, гены клеточных рецепторов, гены ростовых факторов. Подобные изменения способны образовывать новые последовательности ДНК и появление новых свойств у клетки, образование специфического клона. Вторичные хромосомные аберрации появляются на стадии опухолевой прогрессии в результате изменений сформировавшегося клона. Причем схожие аберрации могут наблюдаться при различных вариантах лейкозов. Так, филадельфийская хромосома может выявляться как при острых, так и при хронических лейкозах.

Причины развития острого лимфобластного лейкоза у детей до сих пор точно не установлены, однако имеются данные о большом значении инфекционных заболеваний в младенческом возрасте, воздействию различных физических (например, рентгенодиагностика, ионизирующая радиация), действие химических мутагенов. при воздействию бензола, среди больных, полу­чавших цитостатические иммунодепрессанты (имуран, циклофосфан, лейкаран, сарколизин, мустарген и др.), биологических (вирусных) мутагенов на организм матери во время беременности. Доказана также связь между многими врожденными хромосомными аномалиями и развитием острого лейкоза.

Патогенез:

В костном мозге, периферической крови и в других органах обнаруживаются опухолевые клетки типа лимфобластов с ШИК-положительными гранулами в цитоплазме, не дающие реакций на пероксидазу, эстеразы и не содержащие липиды.

В 2/3 случаев в опухолевых клетках обнаруживаются цитогенетические нарушения в виде полиплоидии, филадельфийской хромосомы и реципрокной транслокации между хромосомами.

Цитогенез острого лимфобластного лейкоза связан с предшественниками T- и B-лимфоцитов. На T-клеточные лейкозы в странах Европы приходится 10-15 % наблюдений. Преобладают B-клеточные лейкозы.

Руководствуясь иммунологическими фенотипами опухолевых клеток, выделяют несколько форм лимфобластного лейкоза, что имеет значение для выбора терапии и прогноза. Преобладающие B-лимфобластные лейкозы представлены ранним, промежуточным и поздним вариантами, отличающимися по экспрессии параглобулина CD10, поверхностного иммуноглобулина и активности терминальной диоксинуклеотидтрансферазы. Маркерами T-лимфобластного лейкоза являются антигены CD7 и T-рецепторов.

Симптомы острого лимфобластного лейкоза:

Различают два типа течения острого лимфобластного лейкоза: В-линейный и Т-линейный, в зависимости от типа клеток - лимфоидных предшественников.

Все лейкоциты в организме человека делятся на 2 типа - гранулоцитарные и агранулоцитарные (зернистые и незернистые), эти две группы, в свою очередь, подразделяются на эозинофилы, базофилы, нейтрофилы (гранулоцитарные), и лимфоциты (В- и Т-типа) и моноциты (агранулоцитарные). В процессе созревания и развития (дифференцировки) все клетки проходят несколько этапов, первым из которых является бластный этап (лимфобласты). Из-за поражения костного мозга опухолью, лимфоциты не успевают достаточно развиться для того, чтобы полноценно исполнять свои защитные функции. По большей части, при остром лимфобластном лейкозе поражаются В-лимфоциты (примерно в 85% случаев), отвечающие за образование антител в организме.
Клинические признаки острого лимфобластного лейкоза
Синдром - слабость, лихорадка, недомогание, потеря веса. Лихорадка может быть связана и с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с нейтропенией (менее 1500 нейтрофилов в 1 мкл).
Гиперпластический синдром - увеличение всех групп периферических лимфоузлов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к их увеличению, что может проявляться болями в животе. Могут появиться боль и ломота в костях из-за лейкемической инфильтрации надкостницы и суставной капсулы и опухолевого увеличения объема костного мозга. При этом на рентгенограммах можно обнаружить характерные для лейкемической инфильтрации изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов.
Анемический синдром - бледность, слабость, кровоточивость слизистых полости рта, геморрагический синдром на коже, бледность. Слабость возникает в результате и интоксикации. связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появлению петехий, экхимозов на коже и слизистых, кровоизлияниям, мелене, рвоте с кровью.
У мальчиков может обнаруживаться инициальное увеличение яичек (5-30% случаев первичного ОЛЛ). Это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтраты. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.
Дыхательные нарушения, связанные с увеличение лимфоузлов средостения, которые могут привести к дыхательной недостаточности. Этот признак характерен для Т-линейного ОЛЛ.
Могут появиться кровоизлияния в сетчатку глаза, отек зрительного нерва. При могут обнаруживаться лейкемические бляшки на глазном дне.
Из-за сильно сниженного иммунитета любое повреждение кожи является очагом инфекции, могут появиться паронихии, панариции, инфицированные и следы инъекций.

Достаточно редкими осложнениями могут являться поражения почек в результате инфильтрации (клинические проявления могут и отсутствовать) и выпотной из-за нарушения лимфооттока между эндокардом и эпикардом.

Диагностика:

Для постановки диагноза острого лимфобластного лейкоза содержание бластных клеток в костном мозге должно быть больше 30%. Если содержание бластных клеток в крови превышает 30%, диагноз может быть поставлен и без исследования костного мозга.

Лечение острого лимфобластного лейкоза:

Существует несколько различных способов лечения пациентов с взрослым ОЛЛ.

Некоторые способы лечения являются стандартными (применяются в настоящее время), а некоторые новые способы лечения проходят клинические испытание. Клиническое испытание - это исследовательское изучение, целью которого является улучшение стандартного способа лечения или получение информации о результатах новых способов лечения онкобольных. Если клинические испытания показывают, что новый способ лечения лучше, чем стандартный, новый способ лечения может впоследствии стать стандартным способом лечения. Пациенты также могут принимать участие в клинических испытаниях. В некоторых клинических испытаниях могут принимать участия только пациенты, которые не проходили никакого лечения.

Лечение взрослого острого лимфобластного лейкоза обычно проходит в два этапа.

Этапы лечение взрослого острого лимфобластного лейкоза:

Ремиссионо-индукционная терапия. Цель данного этапа лечения – уничтожить лейкозные клетки в крови и костном мозгу и достичь ремиссии.

Постремиссионная терапия. Это второй этап лечения. Начинается сразу, как только удается достичь ремиссии. Цель постремиссионной терапии – уничтожить оставшиеся лейкозные клетки, которые могут быть и не активными, но впоследствии могут начать расти и это приведет к рецидиву. Этот этап называется также продолжением ремиссионнной терапии.

Лечебно-профилактическая терапия центральной нервной системы обычно проводится на каждом этапе лечения. Из-за того, что химиотерапевтические препараты принимаются перорально или делаются инъекции внутривенно, лекарственное вещество часто не может уничтожить лейкозные клетки, попавшие в ЦНС – центральную нервную систему (мозг и спинной мозг). Лейкозные клетки находят «убежище» (прячутся) в центральной нервной системе. Интратекальная химиотерапия и радиационная терапия могут уничтожить лейкозные клетки, попавшие в ЦНС, и тем самым предотвратить рецидив заболевания. Такой вид лечения называется лечебно-профилактическая терапия ЦНС.

На сегодняшний день существует четыре стандартных способа лечения:

Химиотерапия.

Химиотерапия – способ лечения онкологических заболеваний сильнодействующими химиотерапевтическими препаратами. Химиотерапевтические препараты способны остановить и уничтожить рост раковых клеток, предотвратить их отделение и проникновение в другие ткани и органы. При химиотерапии лекарства могут приниматься перорально (в виде таблеток, капсул) или вводятся внутривенные или внутримышечные инъекции. Лекарственное вещество попадает в кровоток, распространяется по организму и поражает раковые клетки (систематическая химиотерапия). Если химиотерапевтические препараты вводятся непосредственно в позвоночник (интратекальная химиотерапия), орган или полость (например, брюшную), лекарственное вещество поражает главным образом раковые клетки в данных участках (региональная химиотерапия). Комбинированная химиотерапия – лечения, при котором используется более одного противоракового химиотерапевтического препарата. Способ применения химиотерапии зависит от вида и стадии онкологического заболевания.

Интратекальная химиотерапия может применяться при лечении взрослого ОЛЛ, который имеет тенденцию к распространению в мозг и спинной мозг. Терапия, применяемая во избежание распространения раковых клеток в организме и их проникновения в мозг или спинной мозг, называется лечебно-профилактическая терапия ЦНС. Интратекальная химиотерапия проводится в сочетании с обычной химиотерапией, при которой лекарственные препараты принимаются перорально или в виде инъекций.

Интратекальная химиотерапия. Противоопухолевые средства вводятся в интратекальную полость позвоночного канала, где находится цереброспинальная жидкость (ЦСЖ показана голубым на рисунке). Существует два разных способа введения химиотерапевтических препаратов. Первый способ, изображен в верхней части рисунка, лекарственный препарат вводиться в резервуаре Оммайя. (Выпуклый контейнер, который вводят в желудочки мозга. Контейнер удерживает основную часть лекарственного препарата, чтобы лекарственное вещество могло медленно поступать в мозг через маленькие трубочки). Другой метод, показан в нижней части рисунка, лекарственный препарат вводится непосредственно в цереброспинальную жидкость в позвоночный столб на уровне поясницы. Процедура проводиться под местным наркозом.

Лучевая терапия.

Лучевая терапия – это способ лечения онкозаболевания, при котором используются жесткое рентгеновское излучение или другие виды радиационных излучений для уничтожения раковых клеток или предотвращения роста раковых клеток. Существует два вида лучевой терапии. Лучевая внешняя терапия – специальный аппарат фокусирует радиационное излучение в области опухоли. Лучевая внутренняя терапия – применение радиоактивных веществ, герметично запакованных в иголки, капсулы, стержни или катетеры, которые размещаются непосредственно в или возле опухоли. Лучевая внешняя терапия может применяться для лечения взрослого ОЛЛ, который имеет тенденцию к распространению в мозг и спинной мозг. Это называется лечебно-профилактическая терапия ЦНС.

Химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых клеток.

Перед трансплантацией стволовых клеток проводят химиотерапию. Трансплантация стволовых клеток применятся для замещения аномальных кровообразующих клеток полноценными. Стволовые клетки (незрелые клетки крови) берутся из крови или костного мозга пациента или донора, замораживаются и сохраняются. По завершении курса химиотерапии сохраненные стволовые клетки размораживают и вводят пациенту в виде инфузий стволовых клеток. Пересаженные стволовые клетки приживаются и помогают восстановить клетки костного мозга, продуцирующие клетки крови.

Терапия ингибитором тирозин киназы.

Противораковые лекарственные препараты, называемые ингибиторами тирозин киназы, используются для лечения некоторых видов взрослого ОЛЛ. Препарат блокирует фермент, тирозин киназа, который способствует развитию из стволовых клеток большого количества лейкоцитов (гранулоцитов или бластных клеток). На сегодняшний день применяются два таких препарата Иматиниб (Гливек) (imatinib mesylate) (Gleevec) и Дасатиниб.

Некоторые новые способы лечения проходят клинические испытания.

Этот раздел описывает виды лечения, которые находятся на стадии клинических испытаний. Невозможно рассказать обо всех новых способах лечения, которые изучаются. Информация о клинических испытаниях доступна на сайте NCI

Биологическая терапия

Биологическая терапия – это способ лечения, который задействует иммунную систему пациента в борьбе с онкологическим заболеванием. Вещества, которые вырабатываются в организме или которые синтезируются в лаборатории, используются для стимулирования или восстановления природных механизмов защиты и борьбы с онкозаболеваниями. Такой вид лечения онкозаболевания также называется биотерапией или иммунотерапией.

Пациенты также могут принимать участие в клинических испытаниях.

Для некоторых пациентов участие в клинических испытаниях - это наилучший выбор. Клинические испытания являются частью исследовательского процесса. Цель проведения клинических испытаний установить: является ли новый способ лечения безопасным и эффективным или более лучшим, чем стандартный способ лечения.

Многие из нынешних стандартных способов лечения основаны на результатах раннее проведенных клинических испытаний. Пациенты, принимающие участие в клинических испытаниях, могут получать стандартное лечение или проходить курс нового способа лечения.

Пациенты, которые принимают участие в клинических испытаниях, вносят большой вклад в исследования и помогают улучшить способ лечения в будущем. Даже, если результаты клинических испытаний не свидетельствуют об эффективности нового способа лечения, но они часто дают ответы на очень важные вопросы и помогают продвигать исследования на шаг вперед.

Пациенты могут участвовать в клинических испытаниях перед, во время и после того, как они начали проходить курс лечения.

В некоторых клинических испытаниях могут принимать участие только пациенты, которые не проходили никакого лечения. Пациенты, у которых заболевание не поддается лечению, также могут участвовать в клинических испытаниях. Существуют также клинические испытания, которые исследуют новые способы предотвращения рецидива или устранения побочных эффектов, возникающих вследствие лечения рака.

Проведение повторного обследования.

Некоторые анализы, которые были сделаны для диагностики рака или стадии или формы заболевания могут быть сделаны повторно. Иногда анализы проводятся повторно, чтобы проследить за эффективностью лечения. Решение о продолжении, изменении или прекращении лечения основывается на результатах этих анализов.

Некоторые анализы необходимо делать время от времени и после окончания лечения. Результаты анализов могут показать изменение состояния пациента или наличие рецидива заболевания. Иногда такие анализы называют контрольными.

От которого можно излечиться, обратившись ко врачу. Чтобы сделать это вовремя, необходимо знать о заболевании всё до мельчайших подробностей.

Что такое острый лимфобластный лейкоз?

Острая лимфобластная форма считается самой распространённой среди (примерно 80%).

Наиболее часто она поражает мальчиков в возрасте до 6 лет и юношей, девочки болею в несколько раз реже.

При лимфобластном лейкозе поражаются лимфатические узлы, костный мозг, вилочковая железа и внутренние органы, например, селезёнка.

Если заболевание рецидивирует после химической терапии, в его процесс вовлекается центральная нервная система.

По сути, лимфобластный лейкоз является злокачественной болезнью системы кроветворения, которая характеризуется быстрым и бесконтрольным разрастанием лимфобластов (незрелые лимфоидные клетки).

Причины возникновения

Точные причины заболевания не установлены. В настоящее время учёные могут выделить только провоцирующие острый лимфобластный лейкоз факторы , к которым относят:

• Инфекционные болезни, перенесённые в грудном возрасте.
• Перенесённые химиотерапии, лучевые терапии и лечение ионизирующей радиацией.
• Мертворождение, которое было у матери ранее.
• Биологические мутагены и их негативное влияние на беременную женщину.
• Вес ребёнка при рождении больше 4 кг.
• Генетические патологии ребёнка, например, синдром Дауна, иммунодефицит и подобные.
• Наличие злокачественных новообразований в семейном анамнезе.

Учёные считают, что заболевание развивается из-за сочетания нескольких перечисленных факторов, а также предрасположенности к нему.

Симптомы и признаки

Лимфобластный лейкоз характеризуется наличием определённых синдромов:

• Интоксикационного. Характеризуется обычными признаками интоксикации, то есть слабостью, лихорадкой и быстрой потерей веса.
• Гиперпластического. Периферические лимфатические узлы увеличиваются, при ощупывании выявляются болезненные конгломераты плотной текстуры. Суставы болят и отекают, наблюдается боль в костях и переломы последних. Если инфильтрат проник в печень и селезёнку, появляются сильные боли в области живота.
• Анемического. Кожа приобретает болезненную бледность, слизистые рта кровоточат, появляется тахикардия и геморрагический синдром (кровавая рвота, кровоизлияния, экхимозы).

Также наблюдаются индивидуальные симптомы. Так, у мальчиков могут увеличиваться и болеть яички, почки. Часто наблюдаются обширные кровоизлияния в сетчатку и лёгочную ткань. Появляется дыхательная недостаточность, отёчность зрительного нерва. На кожных покровах могут появляться элементы инфильтрационного характера, которые болят при пальпации.

Диагностика

Диагностирование начинается со сбора анамнеза, в том числе семейного, и анализа признаков. После назначают анализы и обследования:

• Общий и биохимический анализы крови. Показывают уровень гемоглобины, лейкоцитов и эритроцитов, наличие тромбоцитопении, поражения почек и печени. Также в крови обнаруживаются миелоциты и метамиелоциты, если отсутствует промежуточная форма созревания.

На фото изображена картина крови при остром лимфобластном лейкозе

• Миелограмму. Проводится в 3 этапа. Сначала берётся анализ на морфологию цитологии, показывающий гиперклеточность костного мозга и инфильтрацию бластными клетками. Затем проводится цитохимический анализ, а после него - иммунофенотипирование, чтобы определить тип клеток.
• Спинномозговую пункцию, показывающую наличие поражения ЦНС лейкозными клетками.
• УЗИ. Определяет степень увеличения лимфатических узлов и размеры поражённых органов.
• Рентген груди, чтобы посмотреть, увеличен ли средостений.

Если пациенту назначают химиотерапию, проводят дополнительные анализы, например, анализы мочи, ЭКГ и ЭхоКГ.

Лечение

Основное заключается в химиотерапии, которая делится на три этапа:

• Индукцию. По длительности занимает примерно несколько недель, проводится до достижения устойчивой ремиссии. Представляет собой химиотерапию с использованием цитостатиков. Лекарства разрушают лейкемические клетки, восстанавливают кроветворение. В качестве препаратов могут использоваться винкристин, глюкокортикостероиды, аспарагиназ, антрациклин и другие. Статистика показывает, что в более 85% случаев удаётся добиться стойкой ремиссии.
• Консолидацию. Длится до нескольких месяцев. Направлена на уничтожение оставшихся патогенных клеток. Наиболее часто назначают приём метотрексата, 6-меркаптопурина, винкристина, преднизолона, цитарабина, аспарагиназа и других препаратов. Чтобы увеличить эффект, советуют вводить препараты внутривенно.
• Поддерживающую терапию . Длительность составляет несколько лет. Терапия направлена на поддержание ремиссии, устранение риска рецидива. Пациенту назначают 6-меркаптопурин и метотрексат.

В зависимости от реакции на лечение, возраста пациента и сопутствующих заболеваний могут назначаться другие лекарства. Например, приём поливитаминов или антибиотиков. В редких случаях требуется пересадка костного мозга.

Острый лимфобластный (лимфоцитарный) лейкоз (ОЛЛ) поражает белые кровяные клетки или лейкоциты (узнать подробнее о раке крови). Обычно этот процесс протекает достаточно быстро, распространяясь на лимфатические узлы, печень, селезенку, центральную нервную систему (головной и спинной мозг), яички (у мужчин).

Если Вам диагностировали лейкоз, мы можем оказать помощь. Наша компания, центр «Tlv.Hospital», предоставляет услуги организации лечения в Израиле – подбор врачей и профильной клинике, разработку индивидуальной программы диагностики и лечения, предварительное планирование и организация медицинского обслуживания, решение различных вопросов, связанных с пребыванием в стране (заказываются авиабилеты, бронируется жилье, осуществляется трансфер пациента, перевод документов и пр.). Для связи с нами заполните форму запроса или позвоните.

Получить консультацию

Что узнать больше об особенностях лечения в Израиле, обратите внимание на статьи:

Увеличенные лимфатические узлы

Если болезнь распространилась на лимфоузлы, расположенные близко к поверхности тела (на шеи, в области паха или подмышек), могут быть заметны бугорки под кожей. В области груди или живота визуализируют их, как правило, с помощью КТ или МРТ.

Болевые ощущения в костях и суставах

Иногда патологические клетки накапливаются внутри суставов или костей, либо около поверхности костной ткани, провоцируя боль.

Вторичные очаги в других органах

Если острый лимфобластный лейкоз поражает спинной и головной мозг, могут возникать судороги, онемение лица, головная боль, затуманенное зрение, рвота, проблемы с координацией.

При распространении болезни на полость грудной клетки возможно скопление жидкости и проблемы с дыханием.

В редких случаях острый лимфолейкоз поражает кожу, глаза, почки и другие органы.

Один из подтипов заболевания может воздействовать на тимус. Увеличенный орган оказывает давление на трахею, провоцируя кашель или нарушения дыхания. Около вилочковой железы находится верхняя полая вена. При ее сдавлении тимусом может развиться отек лица, шеи, рук, верхней части груди – синдром верхней полой вены. Кроме этого, он способен вызвать головные боли, головокружение, изменения в сознании, если имеет место воздействие на мозг. Данный синдром является опасным для жизни и требует немедленной медицинской помощи.

Узнать цены на лечение

Ряд исследований, связанных с лечением лейкемии, были направлены на выяснение, почему у некоторых людей больше возможностей избавиться от этого недуга, чем у других. Были найдены отличия, которые получили название – прогностические факторы. Они помогают врачам решить вопрос об объеме лечения для конкретного типа лейкоза.

1. Возраст: у молодых пациентов прогноз лучше.
2. Изначальное число лейкоцитов: низкий уровень на момент постановки диагноза обеспечивает лучший прогноз.
3. Подтип острого лимфолейкоза: Т-клеточный лейкоз имеет лучший прогноз, чем В-клеточный.
4. Генетические мутации. Транслокации между 4 и 11, а также между 9 и 22 (если не используются препараты таргетной терапии) дают хуже прогноз, чем отсутствие хромосомы 7 или наличие дополнительной хромосомы 8.
5. Реакция на химиотерапевтическое лечение: пациенты, которые на четвертой-пятой неделе достигают состояния полной ремиссии после начала лечения, имеют лучший прогноз.

Кроме вышеперечисленного, оказывает влияние статус заболевания после лечения, насколько хорошо болезнь отреагировала на терапию.

1. Ремиссия – это состояние, когда отсутствуют симптомы недуга. В составе костного мозга показатель лимфобластных клеток составляет менее 5%, уровень лейкоцитов - в пределах нормы. Молекулярная ремиссия подтверждается лабораторной диагностикой – ПЦР.
2. Минимальная остаточная болезнь свидетельствует о состоянии, когда стандартные лабораторные тесты не выявляют лейкозных клеток, но их обнаруживает цитометрия или ПЦР. Пациенты с данным статусом имеют риск рецидива и более плохой прогноз.
3. Активная болезнь указывает на признаки присутствия лейкоза или вероятности рецидива после терапии.

В Израиле проводятся активные клинические испытания новых методов лечения лейкоза. Существует возможность участия в них для пациентов.

Записаться на лечение

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) характеризуется злокачественным ростом клеток лимфоидного ряда. Как уже отмечалось, данная клинико-гематологическая форма лейкоза составляет до 80% от общего числа острых лейкозов у детей.

КЛАССИФИКАЦИЯ. В 1976 году франко-американо-британская группа сотрудничества (FAB-группа) предприняла попытку уточнить морфологическую классификацию острого лейкоза и предложила критерии для выделения типов опухолевых клеток на основании цитоморфологических и цитохимических исследований.

По морфологическим критериям бластных клеток острый лимфобластный лейкоз подразделяют, согласно трем типам клеток, на LI, L2 и L3. Их характеристика представлена в таблице 126.

Таблица

Следует отметить, у некоторых больных ОЛЛ обнаруживаются смешанные клеточные популяции. Это послужило основанием для выделения еще двух промежуточных типов - L1/L2 и L2/L1, в обозначении которых на первом месте указывается преобладающая популяция.

Цитохимически в большинстве лимфобластов обнаруживается фермент - терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза, довольно ред кая ДНК-полимераза. Этот фермент очень редко выявляется в бластах при остром нелимфобластном лейкозе (табл. 127). Кроме того, в лимфобластах присутствуют глыбчатые скопления гликогена, которые выявляются при окрашивании реактивом Шиффа (положительная ШИК/или РАБД-реакция). При ОЛЛ в цитоплазме отсутствуют пероксидазоположительные и окрашивающиеся Суданом черным гранулы.

Таблица 127

В группе больных острым лимфобластным лейкозом в последние годы описаны морфологические варианты в зависимости от иммунологических характеристик пролиферирующих клеток и наличия поверхностных маркеров. Современное иммунологическое фенотипирование осуществляют на основе определения на поверхности клеток дифференцировочных антигенов с помощью панели кроличьих моноспецифических антисывороток и моноклональных антител.

ОЛЛ расценивают как гетерогенную группу злокачественных пролифератов, состоящих из незрелых клеток лимфоидного ростка, остановившихся на различных стадиях дифференцировки.

В зависимости от наличия разных маркеров и степени дифференцировки лейкозных клеток различают О-клеточный (ни-Т, ни-В), ранний пре-В-клеточный (CALLA-отрицательный), пре-В-клеточный, В-клеточный, пре-Т-клеточный и Т-клеточный виды острого лимфобластного лейкоза (табл. 128).

Таблица 128

Примечание. т-ДНТ - терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза; CALLA - общий антиген ОЛЛ; clg - цитоплазматический Ig; slg - мембранный Ig; ТА - антиген вилочковой железы; Е - рецептор к эритроцитам барана

О-клеточный (ни-Т, ни-В) острый лимфобластный лейкоз: развитие лейкозных клеток блокировано на очень ранних стадиях, и поэтому лейкозный клон представлен ранними лимфоидными предшественниками (рис. 94). Однако большинство исследователей считают, что ни-Т и ни-В острые лимфобластные лейкозы могут быть отнесены к злокачественной трансформации предшественников В-лимфоцитов, поскольку эти клетки экспрессируют антигены ранней В-клеточной дифференцировки.

Ранний пре-В-клеточный ОЛЛ представлен пре-В-клетками, которые обладают активностью т-дезоксинулкеотидилтрансферазы (т-ДНТ), но не способны синтезировать общий антиген острых лимфобластных лейкозов CALLA или иммуноглобулины.

Пре-В-клеточный ОЛЛ представлен клетками, имеющими активность т-ДНТ и способными синтезировать CALLA и цитоплазматические иммуноглобулины.

В-клеточный ОЛЛ характеризуется клетками, не обладающими активностью т-ДНТ и зачастую не экспрессирующими CALLA, но эти клетки синтезируют полные молекулы иммуноглобулинов, которые экспрессируются на их поверхности.

Пре-Т-клеточный ОЛЛ представлен клетками, экспрессирующими на поверхности антигены вилочковой железы, но отрицательные по рецептору к эритроцитам барана (СD2 молекула).

Т-клеточный ОЛЛ: злокачественные клетки принадлежат к зрелой Т-клеточной линии, они положительные по рецептору к эритроцитам барана.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Острый лейкоз детей развивается постепенно. Тщательный опрос родителей больных указывает, что задолго до установления диагноза у детей определяются клинические признаки соматического неблагополучия, которые являются начальными признаками заболевания. В клинической картине острого лимфобластного лейкоза у детей различают четыре периода: начальный, период полного развития болезни, период ремиссии и терминальный период.

Начальный период. В этом периоде клинические проявления заболевания не являются специфическими, отсутствуют какие-либо патогномонические признаки острого лейкоза.

У больных наблюдается вялость, снижение аппетита (иногда вплоть до анорексии), быстрая утомляемость, головные боли, иногда боли в костях и суставах, в животе.

Нередко наблюдается нарастающая бледность кожных покровов из-за постепенно возникающей анемии.

Очень часто отмечается повышение температуры тела, от субфебрильной до высоких цифр (37,4-39,2° С). Причем температурная кривая приобретает зачастую неправильный вид. Гипертермия имеет, как правило, беспричинный характер и обусловлена эндогенным пирогеном, продуктом лейкозных клеток.

Указанные симптомы нередко служат поводом для обращения к врачу, но диагноз острого лейкоза устанавливается правильно только у 15% детей. В начальном периоде заболевания очень важно заподозрить наличие острого лейкоза и направить ребенка на исследование крови и пунктата костного мозга.

Длительность додиагностического периода, к сожалению, составляет в среднем 1,5-2 месяца. Именно поэтому очень важно обращать внимание на самые незначительные симптомы, которые могут помочь в установлении диагноза.

Среди других проявлений в начальном периоде острого лейкоза отмечается длительное кровотечение после экстракции зуба. Поэтому во всех тех случаях, когда имеется данный симптом, обязательно следует назначить исследование крови и направить ребенка на консультацию, указав цель этой консультации.

Период разгара. Характеризуется сочетанием следующих основных синдромов: а) пролиферативного; б) анемического; в) геморрагического; г) нейротоксического; д) поражения костной системы и других систем организма.

Пролиферативный синдром включает увеличение периферических лимфатических узлов и иногда лимфатических узлов средостения. Чаще всего наблюдается генерализованное увеличение периферических лимфатических узлов, среди них наиболее часто увеличены передне- и заднешейные, подчелюстные, реже - подмышечные и паховые. Размеры лимфатических узлов варьируются от 0,5-1 до 6-8 см, но, как правило, они образуют конгломераты - плотные, безболезненные (если нет инфекционных осложнений).

Параллельно с увеличением лимфатических узлов наблюдается увеличение печени и селезенки, которые при пальпации имеют плотную консистенцию и гладкую поверхность.

Иногда у детей с острым лейкозом бывает выражен симптомокомплекс Микулича - симметричное опухание слезных и слюнных желез вследствие пролиферации в них лимфатической ткани.

Анемический синдром характеризуется бледностью кожных покровов и слизистых оболочек, ослаблением тонов сердца, наличием систолического шума, вялостью, слабостью, головной болью. Наличие данного синдрома обусловлено развитием и нарастанием анемии.

Геморрагический синдром является характерным признаком острого лейкоза и проявляется кровоизлияниями на коже, слизистых оболочках, носовыми кровотечениями, кровотечениями из желудочно-кишечного тракта в виде мелены, реже - гематурией. Появление данного синдрома обусловлено возникновением тромбоцитопении и нарушением процесса свертывания крови.

Поражение костной системы у больных острым лейкозом проявляется в виде летучих болей в суставах. Поражение костной системы обусловлено появлением очагов деструкции в костях черепа, трубчатых костях, костях таза, ребрах, позвоночнике.

Нейролейкоз - это наличие пролифератов лейкозных клеток в оболочках головного, спинного мозга, в веществе мозга, в нервных стволах и в ганглиях вегетативной нервной системы. Он является следствием метастазирования бластных клеток в центральную нервную систему.

Предполагают два пути проникновения лейкозных клеток в ЦНС:

Контактный - из костей черепа и позвоночника на твердую мозговую оболочку, черепные и спинно-мозговые нервы;

Диапедезный - из переполненных сосудов мягкой оболочки в ликвор и в вещество мозга по околососудистым пространствам.

Клинически нейролейкоз характеризуется симптомами менингоэнцефалита, поражением черепно-мозговых нервов, корешков и периферических нервов. В частности, у ребенка наблюдается заторможенность, сонливость, головная боль, рвота, ригидность мышц затылка и положительный симптом Кернига, иногда парезы и параличи, снижается зрение и другие симптомы.

Кроме того, в период разгара заболевания нередко отмечается поражение кишечника, почек, органов дыхания в связи с возникновением специфических инфильтратов в этих органах. Наблюдается также снижение показателей иммунологической реактивности, изменения в соотношении различных субпопуляций лимфоцитов и их функциональной активности. Клинически это проявляется наличием длительности персистирующей инфекции, вызванной условно-патогенными микроорганизмами.

ДИАГНОЗ. Подтверждают обязательным исследованием периферической крови и пунктата костного мозга (миелограммы).

В периферической крови больных находят анемию (т.е. содержание гемоглобина менее ПО г/л и количество эритроцитов менее 3,5- 10|/л), тромбоцитопению (количество тромбоцитов менее 150- 10/л), изменение числа лейкоцитов (чаще - лейкоцитоз в различной степени выраженности) и ускоренная СОЭ (в пределах 40-60 мм/ч).

При исследовании лейкоцитарной формулы наблюдается появление лейкозных клеток - лимфобластов (в пределах 15-20% и более) и наличие зрелых лимфоцитов - до 75-80%. Количество моноцитов и эозинофилов у больных острым лимфобластным лейкозом изменяется мало, а содержание нейтрофилов уменьшено до 10-15%.

Такая картина лейкоцитарной формулы характеризуются как «лейкемический провал», когда имеются бластные клетки и зрелые формы клеток, в частности лимфобласты и лимфоциты, но отсутствуют переходные формы клеток лимфопоэза.

Оценка миелограммы всегда необходима для уточнения диагноза заболевания. Миелограмма у больных острым лимфобластным лейкозом характеризуется преобладанием бластных клеток с резким уменьшением (вплоть до полного исчезновения) клеток нейтрофильного, эритро- идного и тромбоцитарного ростков.

Таким образом, указанные клинические и лабораторные признаки позволяют установить диагноз острого лимфобластного лейкоза у детей.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. Острый лейкоз необходимо дифференцировать от лейкемоидных реакций при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях. В отличие от лейкоза у таких больных не наблюдается выраженного пролиферативного синдрома, поражения костей, в костном мозге и периферической крови, как правило, присутствуют в той или иной степени все переходные элементы между бластами и зрелыми формами. Иногда определенные затруднения вызывает дифференциация острого лейкоза от инфекционного мононуклеоза, инфекционного лимфоцитоза. Клиническая картина в большинстве случаев позволяет дифференцировать эти болезни (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфатические узлы типичны для мононуклеоза), но окончательное суждение выносят все же на основании морфологии: обильная базофильная цитоплазма, отсутствие характерных для лейкоза изменений ядра позволяют диагностировать мононуклеоз. Во всех сомнительных случаях необходимо делать миелограмму, которая показана при любых неясного генеза анемиях, тромбоцитопениях, панцитопениях, гепатоспленомегалиях, генерализованном увеличении лимфатических узлов.

ЛЕЧЕНИЕ. В настоящее время наиболее эффективными являются программы лечения, разработанные педиатрами-гематологами Германии и Австрии. Одной из таких прогрессивных программ является германская программа лечения острого лимфобластного лейкоза ALL-BFМ-90 (Берлин-Франкфурт-Мюстер).

Основной принцип лечения по программе BFМ - интенсивная полихимиотерапия в течение 6 месяцев и поддерживающая - сроком до 2 лет.

Лечение острого лейкоза делится на две фазы. В первой фазе - индукции ремиссии - добиваются уменьшения числа бластных клеток до единичных в препарате костного мозга. При таком уничтожении лейкозных клеток возможно восстановление нормального гемопоэза и исчезновение клинических симптомов заболевания. За время индукции ремиссии резко уменьшается пролиферирующая субполяция лейкозных клеток, остаются клетки, в основном находящиеся вне митотического цикла. Эти клетки способны вступить в митотический цикл, размножаться и вызывать рецидив болезни.

Во второй фазе лечения продлевается ремиссия, замедляется или прекращается пролиферация оставшихся лейкозных клеток. Идеальный результат лечения - полное уничтожение лейкозной популяции.

Во второй фазе проводят терапию консолидации, направленную на продление ремиссии, а также реиндукции - противорецидивное лечение, и, наконец поддерживающее лечение в интервалах между редукциями и консолидацией.

Максимально полное уничтожение, искорение (эрадикация) лейкозных клеток достигается применением программ лечения, включающих препараты различной направленности действия, влияющие на лейкозные клетки, находящиеся в разных фазах митотического цикла.

Установлено, что митотический цикл клеток человека состоит из четырех основных фаз: G1 - пресинтетической, S - синтеза ДНК, G2 - премитотической и М - митоза. Образующиеся дочерние клетки начинают вновь делиться и входят в клеточный цикл или остаются вне цикла в фазе покоя (GО). На G1 приходится 30-40% времени цикла, на S - 30-50%, на G2 - 5-10% и на М-фазу - 10% времени цикла.

Большинство известных противолейкозных препаратов влияют, в основном, на делящуюся популяцию лейкозных клеток, тогда как многие лейкозные клетки находятся вне генерационного цикла. Так, по имеющимся данным, в G0 фазе находится от 20-80 до 83-97% всех лейкозных клеток. Поэтому для успешного лечения больных острым лейкозом важно рациональное сочетание, одновременное и последовательное, химиопрепаратов, воздействующих на клетки в разные фазы клеточного цикла (рис. 95).

Рис. 95.

Пресинтетическая фаза (синтез РНК и белка); S - фаза синтеза ДНК; G2 - премитотическая фаза; М - фаза митоза; GО - фаза покоя

В фазе G1 и синтеза ДНК (S-фаза) наиболее активными являются препараты, участвующие в синтезе ДНК, что приводит к быстрой гибели клеток,- рубомицин, адриамицин, метотрексат, аметоптерин, даунобластин. В фазе синтеза ДНК действуют аспарагиназа, цитозар/цитабарин, меркаптопурин, винкристин.

В фазе митоза наиболее активным являются циклофосфамид, преднизолон. Эти же препараты влияют на клетки, находящиеся в фазе покоя (GО).

Кроме того, оказалось, что применяемые противолейкемические препараты в некоторых случаях изменяют клеточный цикл. Поэтому в настоящее время выдвинута концепция синхронизирующей терапии при острых лейкозах. Сущность ее заключается в том, чтобы попытаться довести лейкозные клетки до единой функциональной стадии, а затем воздействовать на них в фазе наибольшей чувствительности к препаратам. Безусловно, эта задача крайне сложна и пока далека от разрешения. Но уже накопленный опыт указывает на возможность достижения, хотя и частично, временной синхронизации под влиянием применения цитостатических средств.

Однако, приступая к лечению лейкоза, следует твердо помнить «золотое» правило: «легче предотвратить осложнение, чем лечить его». Абсолютно необходимыми являются:

А) ежедневная смена белья, гигиенические ванны больного;

Б) дезинфекция рук персонала, мытье волос и двухразовый ежедневный душ для ухаживающих за ребенком лиц.

Выполнение только этих процедур резко снижает риск инфекционных осложнений.

Лечение начинают также на фоне деконтаминации кишечника (колистин, полимиксин, нистатин). Обязателен туалет и обработка (метиленовым синим) полости рта.

При выборе протокола лечения необходимо определить группу риска. Для этого прежде всего следует установить фактор риска (рис. 96). Его вычисляют по номограмме. При пользовании номограммой определяются точки на шкале 1 и 2, затем соединяются прямой и отмечается точка ее пересечения со шкалой 3; затем точки на шкалах 3 и 4 соединяются прямой. Точка ее пересечения со шкалой 5 определяет фактор риска.

Выделяют индекс до 0,8, от 0,8 до 1,2 и более 1,2.

1 - абсолютное число бластных клеток в крови до лечения;

2 - размеры печени (в см из-под края реберной дуги);

3 - вспомогательная шкала;

4 - размеры селезенки;

5 - факторы риска

Группа стандартного риска устанавливается, если: 1) RF
Для отнесения больного в группу стандартного риска необходимо соблюдение всех шести критериев (табл. 129).

Группа среднего риска соответствует следующим критериям: 1) RF > 0,8; 2) количество бластов в периферической крови на 8-й день, после 7-дневной преднизолоновой профазы, не превышает 1000 в 1 мкл; 3) отсутствуют транслокации t (9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации; 4) полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения пациента в группу среднего риска необходимо наличие у него всех четырех критериев.

Группа высокого риска отличается: 1) наличием бластов в периферической крови на 8-й день, после 7-дневной преднизолоновой профазы, более 1000 в 1 мкл; 2) наличием транслокации t (9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации; 3) отсутствием полной ремиссии на 33-й день лечения.

Таблица 129

* После 7-дневного приема преднизолона

Присутствие хотя бы одного из вышеперечисленных критериев относит пациента в группу высокого риска.

Основные условия для начала этого протокола: хорошее общее состояние больного; отсутствие инфекций; лейкоциты - больше 1,5 10/л; гранулоциты - более 0,5 10/л; тромбоциты - более 60 10/л.

6-Меркаптопурин назначается из расчета 25 м на 1 кв. м в течение 8 недель.

Метотрексат (МТ) назначается в дозе 1 г на 1 кв. м: 1/10 общей дозы вводится в течение 30 мин; 9/10 общей дозы вводятся в течение 35,5 ч путем длительной инфузии. Его назначают на 8, 22, 36, 50-й дни от начала протокола М.

Лейковорин дается из расчета 15 мг на 1 кв. м внутривенно, струйно или внутрь в таблетках на 42, 48 и 54-й час от начала введения МТХ. Расчет дозы лейковорина осуществляется по специальной таблице в зависимости от уровня МТХ в сыворотке крови. Если на 54-й час уровень МТХ в сыворотке более 0,25 ммоль/л, то требуются дополнительные введения лейковорина, рассчитанные по таблице (норма МТХ в сыворотке крови составляет 0,2 ммоль/л).

МТХ интралюмбально вводится через 2 часа от начала внутривенной инфузии МТХ в возрастной дозировке.

Первая фаза протокола II (рис. 99) проводится через две недели после протокола М.

Условия для начала протокола II следующие: продолжающаяся полная ремиссия; хорошее общее состояние больного; отсутствие инфекций; лейкоциты - более 2,5 10/л; гранулоциты - более 1 10/л; тромбоциты - более 100 10/л.

Дексаметазон 10 мг на 1 кв. м внутрь с 1-го по 21-й день от начала протокола, затем дозу уменьшают каждые три дня на 1/3 полной отмены.

Винкристин - 1,5 мг на 1 кв. м внутривенных введений с интервалом в одну неделю (максимальная доза - 2 мг на 1 кв. м).

Адриамицин (ADR) - 30 мг на 1 кв. м, инфузия в течение 1 часа. Перед 1 и 3-м назначением необходимо провести ЭКГ и эхокардиографическое исследование: при признаках снижения сократительной функции миокарда следует прекратить дальнейшее применение ADR.

L-Аспарагиназа - 10 000 ЕД на 1 кв.м, инфузия в течение 1 часа на 8, 11, 15, 18-й дни.

Фаза II. Условия для начала фазы II протокола II: хорошее общее состояние; отсутствие инфекций; нормальный возрастной уровень креатинина в сыворотке крови; лейкоциты - более 2- 10/л; гранулоциты - более 0,5 10/л; тромбоциты - более 50 10/л.

Циклофосфан - 1000 мг на 1 кв. м, инфузия в течение 1 часа на 36-й день от начала протокола. Контроль диуреза и профилактика цистита такие же, как и в протоколе I.

6-Тиогуанин (6-TG) - 60 мг на 1 кв. м внутрь в 36-49-й дни, всего 14 дней. Цитозар (ARA-C) - 75 мг на 1 кв.м внутривенно ежедневно двумя блоками через 4 дня; на 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48-й дни. Желательно не прерывать блока ARA-C. Если же нужно перенести или прервать блок ARA-C, то следует прекратить и прием 6-TG. Выпавшие назначения 6-TG нужно подтянуть до плановой суммарной дозы 840 мг на 1 кв. м.