Для цитирования: Ших Е.В. Биодоступность пероральных препаратов // РМЖ. 2007. №2. С. 95

В условиях интенсивного развития фармацевтической промышленности и огромного разнообразия препаратов для перорального приема у специалистов возникает необходимость обновлять свои знания о препаратах этой категории и процессах, происходящих в организме при их всасывании.

Современные фармацевтические технологии позволяют изменять в определенном диапазоне фармакокинетические параметры перорально принимаемого лекарственного средства. Как правило, эти технологии направлены на повышение биодоступности лекарственного средства и/или уменьшение риска возникновения нежелательных реакций. Объективной характеристикой количества всосавшегося вещества является площадь под кривой концентрация-время (AUC).
На основные фармакокинетические параметры перорально принятого препарата (максимальная концентрация, время ее достижения, период полувыведения, константа скорости элиминации и др.), кроме его физико-химических свойств, существенное влияние могут оказывать состояние желудочно-кишечного тракта пациента и физиологические процессы в системе пищеварения.
В связи с этим представляется важным рассмотреть факторы, влияющие в организме человека на биодоступность лекарственной формы при пероральном приеме.
Физиологические процессы в ЖКТ, влияющие на биодоступность
пероральных лекарственных форм
При пероральном приеме активное вещество таблетки (пока она не растворилась) проходит последовательно ротовую полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник.
В ротовой полости таблетка обволакивается слюной. Многие лекарственные формы для перорального приема покрыты специальной оболочкой, препятствующей воздействию на них ферментов слюны, поэтому препараты, назначаемые перорально, не рекомендуется разжевывать.
Длина тонкой кишки - 5 м (двенадцатиперстной - 27-30 см). Пища находится в желудке от 30 мин. до полутора часов, в тонкой кишке - около 4 часов. Как правило, те же самые временные промежутки сохраняются и для лекарственных препаратов, принятых через рот.
Процесс усвоения некоторых лекарственных веществ начинается уже в желудке. Играет роль не только кислотность желудочного сока, но и время опорожнения желудка. У больных с высокой кислотностью желудочного сока вследствие спазма пилорического отдела замедляется опорожнение желудка, в результате чего всасывание лекарственных средств также замедляется. При анацидном состоянии опорожнение желудка наступает быстро, и это приводит к ускорению всасывания лекарственных средств и более быстрому наступлению фармакодинамического эффекта.
Из желудка лекарственное средство поступает в двенадцатиперстную кишку, куда открывается общий желчный проток и проток поджелудочной железы. Компоненты желчи способствуют растворению липофильных препаратов, оболочек, капсул, таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В кишечнике активное вещество высвобождается из лекарственной формы и взаимодействует с кишечным соком. При этом соли желчных кислот могут образовывать с некоторыми лекарственными средствами нерастворимые комплексы, что приводит к снижению их биодоступности.
Большинство перорально принимаемых веществ всасывается в тонком кишечнике, имеющем чрезвычайно развитую поверхность (около 200 м2). Скорость поступления в системный кровоток при этом зависит от кровоснабжения кишечника в зоне всасывания.
На процесс всасывания лекарственных веществ существенное влияние оказывает пища. Для большинства лекарственных средств характерно замедление всасывания под влиянием пищи, связанное с замедлением опорожнения желудка. Особенно замедляет эвакуацию желудочного содержимого горячая, кислая, жирная, чрезмерно соленая или сладкая пища, а также пища густой консистенции. Но в некоторых случаях длительное пребывание лекарственных средств в желудке, способствует их более полному растворению и после перехода химуса в тонкую кишку биодоступность может повыситься (например, нитрофурантоин, гипотиазид). В связи с этим прием лекарственных препаратов связывают с режимом питания .
Во-первых, пища может выступать в качестве механического барьера, препятствующего контакту лекарственного средства с эпителием кишечника. Во-вторых, ряд продуктов могут оказывать влияние на рН содержимого желудка. В-третьих, пища может взаимодействовать с лекарственными средствами с образованием хелатных комплексов.
Препарат рекомендуется принимать до еды, если нужно быстро создать высокую концентрацию в крови. В остальных случаях считается целесообразным назначать лекарственные препараты после еды. Лекарственные средства, характеризующиеся значительной биотрансформацией при первом прохождении через печень, целесообразно принимать сразу после еды, при этом их биодоступность увеличивается за счет уменьшения пресистемной элиминации.
Следует отметить, что снижение биодоступности при приеме с пищей некоторых лекарственных препаратов не считают показанием к их назначению перед едой, так как при этом лекарственное средство может оказать раздражающее действие, вызвать обострение гастрита, язвенной болезни и способствовать развитию диспептических явлений.
Учитывая особенности фармакокинетики витаминов, их целесообразно принимать во время еды.
Энтеральный (пероральный) путь введения лекарственного средства является самым распространенным в практической медицине.
Он наиболее удобен и относительно безопасен для пациента. Однако для самого препарата это наиболее долгий и трудный путь, в результате которого происходят естественные потери самого активного вещества, достигающего рецепторного аппарата. В связи с этим некоторые вещества не имеют лекарственной формы для приема внутрь, так как они разрушаются ферментами желудочно-кишечного тракта (например, инсулин и другие белки), кислой средой желудка (например, бензилпенициллин).
Механизмы всасывания
Самый простой механизм транспорта лекарственных веществ - пассивная диффузия через мембраны клеток кишечной стенки (энтероцитов). Скорость всасывания в этом случае пропорциональна градиенту концентрации веществ и существенно зависит от их растворимости в мембране (наиболее легко таким путем всасываются липофильные неполярные вещества). Диффузии, как правило, подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации лекарственного средства определяются рН содержимого желудка и кишечника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства путем пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих лекарственных средств с замедленным выделением действующего вещества, а также введения лекарственных средств ректальным путем.
Вода, электролиты и малые гидрофильные молекулы (например, мочевина) транспортируются в кровь другим механизмом - фильтрацией через поры в эпителии кишечника.
Активный транспорт, использующий специализированные механизмы клеточных мембран и молекулы-переносчики, обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, неорганических ионов, аминокислот, пиримидинов. Он требует для своего осуществления затрат энергии и характеризуется избирательностью, насыщаемостью, возможностью транспорта против градиента концентрации. При активном транспорте часто наблюдается конкуренция веществ за общий транспортный механизм (например, при усвоении некоторых витаминов и минеральных веществ). Степень всасывания зависит от дозы препарата, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».
Основной механизм всасывания ксенобиотков (синтезированных) лекарственных веществ - пассивная диффузия, активный транспорт используется редко. Для веществ природного происхождения, таких как аминокислоты, витамины, эссенциальные микроэлементы и др., в организме имеются специализированные активные транспортные механизмы. В этом случае основной путь усвоения - активный транспорт, а пассивная диффузия начинает играть роль только при очень высоких концентрациях.
Лекарственные вещества с большими молекулами или комплексы лекарственного вещества с крупной транспортной молекулой всасываются путем пиноцитоза. При этом происходит инвагинация мембраны клетки кишечного эпителия и образование пузырька (вакуоли), заполненного захваченной жидкостью вместе с лекарством. Вакуоль мигрирует по цитоплазме клетки к противоположной стороне и освобождает содержимое во внутреннюю среду организма. Однако пиноцитоз не имеет существенного значения для всасывания лекарственных средств и используется лишь в редких случаях (например, при усвоении комплекса цианокобаламина с белком - внутренним фактором Кастла) .
Фильтрация через поры имеет значение для всасывания лекарственных средств с молекулярной массой менее 100 Да.
Современные технологии
управляемого высвобождения
в производстве лекарственных средств
Современные аналитические методы позволяют определять в плазме крови сверхнизкие концентрации исследуемых лекарственных веществ, что дает возможность строить фармакокинетическую кривую с большой точностью и, соответственно, с большей определенностью судить о ее параметрах. Это в сочетании со знанием механизма усвоения конкретного вещества при пероральном приеме позволяет целенаправленно разрабатывать его лекарственную форму.
Для пероральных таблетированных препаратов применяются такие технологические приемы, как:
- использование вспомогательных веществ;
- гранулирование;
- микрокапсулирование;
- применение специального прессования;
- покрытие оболочками и т.д.
С их помощью можно изменять время распада таблетки, скорость растворения или выделения лекарственного вещества, место выделения и длительность нахождения в определенной зоне желудочно-кишечного тракта (над окном всасывания). А это, в свою очередь, определяет скорость и полноту всасывания, динамику концентрации лекарственного вещества в крови, то есть биодоступность препарата .
К сожалению, большинство применяемых в фармацевтике технологий производства таблетированных препаратов не позволяют независимо влиять на время и на место усвоения активного вещества, так как обычно препарат непрерывно продвигается по желудочно-кишечному тракту вместе с пищевым комком или химусом. То есть задержка времени высвобождения активного вещества неизбежно сдвигает место высвобождения ниже по пищеварительному тракту. Для некоторых конкретных препаратов предлагаются оригинальные методы решения этой проблемы: таблетки из микрочастиц с адгезивными свойствами, которые «приклеиваются» к слизистой оболочке, или таблетки, разбухающие в желудке настолько, что плавают на поверхности и/или не могут пройти через пилорический сфинктер в кишечник .
На скорость распада таблетки в желудке влияет способ их производства. Так, обычные (прессованные) таблетки прочнее тритурационных (формованных). Скорость распада зависит и от вспомогательных веществ, используемых для придания необходимых свойств таблетируемой смеси (сыпучесть, пластичность, прессуемость, содержание влаги и т.д.).
Кишечнорастворимые таблетки получают путем покрытия их желудочно-резистентной оболочкой или прессованием гранул или микрокапсул, предварительно покрытых такими оболочками. При необходимости оболочки могут обеспечивать и более длительную задержку растворения, чем на 1 час, который таблетка проводит в желудке.
Оболочка может быть достаточно толстой, например, сахарной, которая иногда имеет большую массу, чем ядро таблетки, содержащее лекарственное вещество. Тонкие пленочные оболочки (менее 10% от массы таблетки) могут выполняться из целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и т.д.
Подбором оболочки и введением дополнительных веществ можно достичь замедления нарастания концентрации активного вещества в крови, что важно для снижения риска развития нежелательной реакции и/или сдвинуть время достижения максимума на несколько часов, если требуется продлить действие препарата и тем самым сократить кратность приема в целях повышения комплаентности.
Таблетки пролонгированного действия (ретард), например, обычно получают прессованием микрогранул лекарственного вещества в биополимерной оболочке или распределеннием в биополимерной матрице. При постепенном (послойном) растворении основы или оболочки высвобождаются очередные порции лекарственного вещества.
Современные высокотехнологичные способы доставки позволяют достичь постепенного равномерного высвобождения лекарственного вещества. Например, за счет создания осмотического давления внутри капсулы с действующим веществом. На этом принципе созданы новые лекарственные формы известных препаратов нифедипина (Procardia XL, Pfeizer), оксибутина хлорида (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), метилфенидата (Concerta, ALZA) .
Управляемое (контролируемое) высвобождение может достигаться использованием в таблетках микрокапсул с лекарственным веществом, покрытых специальным полимером. После растворения внешнего слоя внутрь капсулы начинает поступать жидкость и по мере растворения ядра происходит постепенное высвобождение и диффузия лекарственного вещества через мембрану капсулы .
Основным фактором, ограничивающим производство и использование подобных лекарственных форм, остается условие необходимости высвобождения всего действующего начала за время прохождения таблеткой основных мест всасывания лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте - 4-5 часов.
Проблемы использования технологий управляемого высвобождения для производства комбинированных
препаратов
Особые технологические проблемы ставят перед разработчиками комбинированные препараты, содержащие несколько активных веществ, требующих для оптимального всасывания различных условий.
Разумеется, если требования к месту и времени усвоения для компонентов одинаковы, можно просто таблетировать смесь или при необходимости (например, для ограничения контакта между компонентами при хранении) предварительно гранулировать и капсулировать компоненты.
Если компонентам требуются различные отделы ЖКТ для оптимального всасывания (желудок и тонкий кишечник или проксимальные и дистальный отделы тонкого кишечника), то таблетки прессуют из гранул с разными скоростями растворения. В этом случае возможно также использование технологий многослойного таблетирования или контролируемого высвобождения (с несколькими компартментами).
Если компоненты комплексного препарата должны усваиваться в разное время (но в одном месте желудочно-кишечного тракта), то альтернативы раздельному приему нет. Примером могут служить некоторые пероральные контрацептивы.
Обычно в состав комбинированного лекарственного средства не включают компоненты, отрицательно влияющие на сохранность, усвоение или фармакологическое действие друг друга. С витаминно-минеральными комплексами дело обстоит гораздо сложнее. Многие из них содержат в одной таблетке десятки компонентов, между которыми возможны описанные антагонистические взаимодействия. Закономерны следующие вопросы. Насколько целесообразно объединение в одной таблетке такого большого количества биологически активных веществ? Могут ли современные фармацевтические технологии создать такую лекарственную форму, которая обеспечила бы оптимальное всасывание всех компонентов при одновременном приеме?
Особенности всасывания витаминов
и микроэлементов
Рассмотрим особенности всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте (табл. 1).
Все витамины подразделяются на два класса в зависимости от их растворимости: жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). К первым относятся витамины A, D, E и K, ко вторым - все витамины группы B, витамины С и H (биотин). Естественно, что растворимость существенно влияет на всасывание.
Жирорастворимые витамины могут перейти в водную среду лишь в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (солями желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкого кишечника. Там же происходит всасывание этих витаминов, т.е. их освобождение из мицелл внутрь клеток кишечной стенки (энтероцитов), транспорт особыми гликопротеинами (хиломикронами) из цитоплазмы энтероцитов в лимфу и кровь. Всасывание жирорастворимых витаминов происходит в основном путем пассивной диффузии и зависит от наличия жиров в химусе.
При всасывании водорастворимых витаминов пассивная диффузия играет заметную роль только при приеме нагрузочных (высоких) доз. При приеме витаминных комплексов, содержащих компоненты в профилактических дозах, основное значение имеет активный транспорт. Механизм транспорта различен для разных витаминов.
В состав профилактических витаминно-минеральных комплексов наиболее часто включают в виде солей следующие макро- и микроэлементы: кальций, магний, железо, медь, йод, селен, цинк, марганец.
Как и витамины, эти минералы всасываются в основном в тонком кишечнике. Для активного транспорта во внутреннюю среду большинству из них требуются переносчики. Однако специфичность транспортного процесса не так велика, как в случае витаминов. Поэтому для минералов нередка конкуренция за общий транспортный механизм, когда присутствие в кишечнике одного минерала снижает всасывание другого. Так, в присутствии кальция и магния усвоение железа может снизиться на 50%.
Минералы могут снижать всасывание и некоторых витаминов, влияя на их растворимость или нарушая работу специфических механизмов активного транспорта. Так, ионы кальция и магния уменьшают растворимость витамина в присутствии меди, цинка или железа снижается всасывание рибофлавина.
Известны также примеры межвитаминного взаимодействия, когда один витамин инактивирует другой или нарушает его всасывание.
Так, витамин С окисляет кобаламин уже в таблетке и блокирует его всасывание при растворении таблетки в пищеварительном тракте.
Для эссенциальных микронутриентов, входящих в состав комбинированных витаминно-минеральных препаратов, известны десятки подобных негативных взаимодействий.
К сожалению, рассмотренные выше современные лекарственные формы выпуска витаминно-минеральных комплексов могут предотвратить только часть таких нежелательных взаимодействий.
Наиболее просто предотвратить нежелательный контакт компонентов в период хранения. Например, раздельное гранулирование смесей, содержащих витамины С и В12, позволяет предохранить последний от окисления.
Но если требуется учесть несколько подобных взаимодействий, то усложнение технологического процесса оказывается неприемлемым по экономическим соображениям.
Нежелательных взаимодействий микронутриентов в желудочно-кишечном тракте, когда компоненты-антагонисты имеют разные места всасывания, можно избежать, если использовать при таблетировании отличающиеся по времени растворения гранулы или делать многослойные таблетки. К сожалению, большинство микронутриентов наилучшим образом усваиваются в одной и той же зоне желудочно-кишечного тракта - в проксимальном отделе тонкого кишечника, который химус проходит за достаточно короткое время (около 3 ч).
Например, для того чтобы предотвратить снижение усвоения железа из таблетки витаминно-минерального комплекса, предлагалось помещать железо в труднорастворимое ядро таблетки, а кальций и другие двухвалентные металлы вводить в растворимый внешний слой . К сожалению, метод оказался неэффективным, так как к моменту высвобождения и растворения ядра таблетка покидала оптимальное для всасывания в ЖКТ место.
Практически невозможно технологическими приемами снизить эффект негативных взаимодействий витаминно-минерального комплекса на метаболических путях организма. Для этого требуется согласованное изменение фармакокинетики компонентов .
Максимально эффективным методом предотвращения негативных взаимодействий между компонентами витаминно-минеральных комплексов на сегодняшний день является разделение приема микронутриентов-антагонистов по времени с интервалом в 4 часа.

Литература
1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений. Москва, Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД». 2001.
2. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового человека. Москва, «Колос». 2002.
3. Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Таблетки и их разновидности, Российские аптеки, 2003 г., №12.
4. О.С.Медведев в печати
5. Theeuwes F. Elementary osmotic pump. J. Pharm. Sci. 64, 1987-1991 (1975).
6. Theeuwes F. et al. Elementary osmotic pump for indomethacin. J. Pharm. Sci. 72, 253-258 (1983).
7. Semenchuk M. R. Avinza Elan. Curr. Opin. Investig. Drugs. 3, 1369-1372 (2002).
8. Gianguido Rindi and Umberto Laforenza. Thiamine Intestinal Transport and Related Issues: Recent Aspects. Proc Soc Exp Biol Med 2000 224: 246-255
9. Zempleni J., Galloway J.R. and McCormick D.B. Pharmacokinetics of orally and intravenously administered riboflavin in healthy humans. Am J Clin Nutr 1996 63: 54-66
10. Paul Holman M.A., B.Chir., M.R.C.Psych. Reprinted from. Journal of Australian College of Nutritional & Environmental Medicine Vol. 14 No. 1; July 1995: pages 5-16 PYRIDOXINE - VITAMIN B-6
11. EUROPEAN COMMISSION. HEALTH & CONSUMER PROTECTION DIRECTORATE-GENERAL. Directorate C - Scientific Opinions. C3 - Management of scientific committees II; scientific co-operation and networks. Scientific Committee on Food. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 Final. 28 November 2000
12. Traber M.G., Rader D., Acuff R.V., Ramakrishnan S., Brewer H.B., Kayden. Vitamin E
dose response studies in humans using deuterated RRR-alpha-tocopherol. Am J Clin Nutr 1998; 68:847-53.
13. Pereira S P, Shearer M J, Williams R, Mieli-Vergani G. Intestinal absorption of mixed micellar phylloquinone (vitamin K1) is unreliable in infants with conjugated hyperbilirubinaemia: implications for oral prophylaxis of vitamin K deficiency bleeding. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003; 88: F113-F118.
14. US Patent 4 752 479.
15. Ших Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической коррекции витаминными препаратами. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. РАМН. Москва, 2002.

Лекарственный препарат сразу попадает в системный кровоток только при внутрисосудистом введении. При всех других способах введения этому предшествует целый ряд разнообразных процессов. Прежде всего лекарственное вещество должно высвободиться из лекарственной формы - таблетки, капсулы, суппозитория и т.

Д. Таблетки сначала разрушаются, только после этого лекарственное вещество переходит в раствор. У капсул сначала растворяется оболочка, затем высвобождается лекарственное вещество, которое только после этого переходит в раствор. При введении в виде суспензии лекарственное вещество растворяется под воздействием жидкостей организма (слюна, желудочный сок, желчь и т. д.). Основа суппозиториев тает в прямой кишке, и тогда лекарство становится способным к растворению и всасыванию. Скорость всасывания может уменьшаться, а продолжительность действия увеличиваться, если препарат вводится в виде нерастворимых комплексов, которые потом распадаются в области введения, образуя форму, растворимую в воде. Как пример можно привести бензилпени- циллина натриевую соль, протамин-цинк-инсулин.

Когда лекарство перешло в растворимую, пригодную к поглощению из места введения форму, ему еще предстоит преодолеть ряд мембран, перед тем как проникнуть в капиллярное русло и попасть в системный кровоток. В зависимости от места поглощения проникновение в капиллярное русло не всегда эквивалентно попаданию в системный кровоток.

Препарат, введенный перорально или ректально, поглощается капиллярами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего через мезентериальные вены попадает в портальную вену и печень. Если препарат быстро метаболизирует- ся в печени, то определенная его часть превращается в метаболиты еще до того, как он окажется в системном кровотоке. Это положение еще более справедливо для препаратов, которые метаболизируются в просвете кишечника, его стенке или мезентериальных венах. Данное явление носит название пресистемного метаболизма или эффекта первого прохождения (ЭПП).

По оценкам физиологов, наибольшее расстояние, на которое клетки в тканях отстоят от капилляров, составляет около 0,125 мм. Так как клетки организма человека имеют средний диаметр 0,01 мм, молекула лекарственного препарата после попадания в системный кровоток должна преодолеть биологический барьер, состоящий приблизительно из 10-12 клеток, прежде чем вступить в специфическое взаимодействие с рецептором. Для того чтобы попасть в мозг, глаз, грудное молоко и ряд других органов и тканей, лекарству необходимо преодолеть также специальные биологические барьеры, такие как гематоэнцефалический, гемато- офтальмический, плацентарный и др.

Таким образом, когда лекарство вводится в организм вне- сосудистым путем, целый ряд химико-фармацевтических и медико-биологических факторов способны оказать существенное влияние на его биодоступность. При этом физиологические факторы являются важными как сами по себе, так и во взаимодействии с фармацевтическими факторами.

Рассмотрим наиболее существенные медико-биологические факторы, способные влиять на биодоступность лекарств, а следовательно, на их терапевтическую эффективность и токсичность.

3.2.1. ВЛИЯНИЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ НА БИОДОСТУПНОСТЬ

ПЕРОРАЛЬНЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ Большинство лекарственных веществ назначают перорально, то есть через рот. Этот путь введения лекарств наиболее простой и удобный. В то же время при данном пути введения количество факторов, которые могут оказать влияние на биодоступность лекарств, наибольшее.

Влияние ферментов желудочно-кишечного тракта. Лекарственные препараты воздействуют на организм неодинаково, в зависимости от того, когда они принимаются: до еды, во время или после еды, что объясняется изменением pH среды ЖКТ, наличием в нем различных ферментов и активных веществ, выделяемых с желчью для обеспечения процесса пищеварения.

В период приема пищи и после него кислая среда желудка достигает pH = 2,9... 3,0, а тонкого кишечника - 8,0...8,4, что оказывает значительное влияние на ионизацию, стабильность лекарств, скорость их прохождения по пищеварительному тракту и всасывание в кровь. Так, кислота ацетилсалициловая при pH секретирующего желудка от 1 до 3 находится практически полностью в неионизирован- ной форме и вследствие этого (за счет хорошей растворимости в липидах) практически полностью всасывается. Прием аспирина вместе с пищей увеличивает количество препара

та, превращающегося в форму соли, скорость его всасывания в желудке снижается до значений, примерно совпадающих со скоростью всасывания аспирина в тонком кишечнике, а биодоступность в целом снижается.

Многие лекарственные вещества, принятые после еды, могут утратить или значительно снизить активность, взаимодействуя с пищеварительными соками.

Под воздействием кислой среды и ферментов желудка инактивируются эритромицин, бензилпенициллин, панкреатин, питуитрин, инсулин и целый ряд других препаратов. Гексаметилентетрамин полностью распадается на аммиак и формальдегид. Препараты сердечных гликозидов (ландыша, строфанта, морского лука) полностью разрушаются, а у наиболее стойких из них - препаратов наперстянки - существенно снижается активность под действием ферментов ЖКТ. Однако при наличии протеолитических ферментов быстрее всасываются тетрациклины и изониазид. Желудочный сок стимулирует всасывание и ацетилирование (переход в неактивную форму) сульфаниламидных препаратов.

Серьезным препятствием для всасывания многих лекарственных веществ является муцин, выделяющийся после приема пищи и выстилающий тонкой, высоковязкой пленкой слизистую рта, желудка и кишечника. Стрептомицина сульфат, атропина сульфат, препараты красавки, скополами- на гидробромид, платифиллина гидротартрат, спазмолитин, апрофен, метацин образуют с муцином плохо всасывающиеся комплексы.

Желчь повышает растворимость некоторых жирорастворимых веществ (витаминов) и в то же время способна образовывать труднорастворимые и невсасывающиеся комплексы с неомицина сульфатом, полимиксина В сульфатом. Желчные кислоты могут связываться с натрия парааминосали- цилатом, углем активированным, белой глиной и так далее, а их дефицит приводит к нарушению всасывания других лекарств (дифенина, рифампицина, бутадиона и др.).

Итак, большинство принятых перорально лекарствен- | ных веществ подвергаются значительному воздействию ферментов и различных высокоактивных веществ ЖКТ, выделяемых во время и после приема пищи, что может существенно повлиять на их биодоступность.

Влияние состава и температуры пищи. На эффективность действия лекарственных веществ большое влияние оказывают состав и температура пищи.

Обычная смешанная пища содержит вещества растительного, животного и минерального происхождения: белки, жиры, углеводы, аминокислоты, жирные кислоты, глицерин, дубильные вещества (в чае, хурме), кофеин (в чае, кофе), серотонин (в крапиве, арахисе, бананах, ананасах), тирамин (в сыре, бананах, фасоли, сельди, кофе, пиве, вине, печени цыплят), оксалаты (в ревене, сельдерее, щавеле, шпинате), стери- ны, фитостерины, ионы тяжелых металлов и другие химически и фармакологически активные вещества. Кроме того, в пищу вводятся различные пищевые добавки: консерванты (сорбиновая, уксусная, лимонная кислоты), антиоксиданты, эмульгаторы, красители, подслащивающие вещества, которые могут активно взаимодействовать с лекарственными веществами и влиять на их биологическую доступность - в одних случаях повышать растворимость и всасывание лекарств, в других, образуя нерастворимые или труднорастворимые комплексы (например, с белками, дубильными веществами, дипептидами) с составными частями пищи, уменьшать их всасывание.

В зависимости от состава пища по-разному воздействует на перистальтику и секреторную функцию пищеварительного тракта, от чего зависят степень и скорость всасывания лекарств.

Белковая пища (яйца, сыр, молоко, горох, фасоль) снижает фармакологический эффект дигитоксина, хинидина, ци- метидина, кофеина, теофиллина, тетрациклина и пенициллина, антикоагулянтов, сердечных гликозидов и сульфаниламидов.

Жиры (особенно содержащие высшие жирные кислоты) уменьшают выделение желудочного сока, замедляют перистальтику желудка, что приводит к задержке пищеварительных процессов и транспортировки пищевой массы. Под влиянием пищи, богатой жирами, значительно увеличивается всасывание многих лекарственных веществ, особенно жирорастворимых, например противоглистных, антикоагулянтов, сульфаниламидов, гризеофульвина, анаприлина, дифенина, жирорастворимых витаминов A, D, Е, К, карбамазепина, препаратов лития, седуксена, метронидазола и т. д. Дефицит в пище жиров замедляет метаболизм этилморфина гидрохлорида. Предварительный прием жирной пищи уменьшает активность салола и бесалола.

Наличие в пище большого количества углеводов (сахар, конфеты, варенье) замедляет моторику желудка, задерживает всасывание в кишечнике изониазида, кальция хлорида. Влияние углеводов пищи может быть и опосредованным - через промежуточный обмен.

Пища замедляет всасывание феноксиметилпеницилли- на, натриевой соли оксациллина, ампициллина, рифампици- на, линкомицина гидрохлорида, кислоты ацетилсалициловой, глибенкламида, изониазида и т. д. Лекарственные вещества, содержащие серу, при взаимодействии с ионами тяжелых металлов, постоянно находящимися в пище, образуют нерастворимые соединения, обладающие низкой биологической доступностью. Всасывание лекарственных веществ из пищеварительного канала задерживают и низкомолекулярные продукты гидролиза пищевых веществ: глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты, глицерин, а также стерины, содержащиеся в пище.

Богатая витаминами и минеральными веществами пища оказывает выраженное влияние на метаболизм лекарств. Пища, содержащая кислоту аскорбиновую, стимулирует функцию оксидаз, ускоряя метаболизм лекарственных веществ, а иногда снижает их токсичность; пища, содержащая кислоту фолиевую, ускоряет метаболизм пиридоксина гидрохлорида, снижает эффективность леводопы. У больных, употребляющих в пищу продукты, богатые витамином К (шпинат, белокочанная капуста), заметно изменяется про- тромбиновое время, а также метаболизм антикоагулянтов, барбитуратов, нозепама, фенацетина. В некоторых случаях пища повышает биодоступность лекарств, например верош- пирона, дикумарина, бета-адреноблокаторов и др.

Определенное влияние оказывает и температура пищи. Очень холодная (ниже 7 °С), а также чрезмерно горячая (выше 70 °С) пища и напитки вызывают расстройство органов пищеварения. От холодной пищи усиливается выделительная функция и повышается кислотность содержимого желудка е последующим снижением и ослаблением переваривающей способности желудочного сока. Употребление чрезмерно горячей пищи приводит к атрофии слизистой желудка, что сопровождается резким снижением секреции ферментов ЖКТ. Эти изменения секреции ЖКТ в свою очередь влияют на биодоступность лекарств.

Влияние характера жидкости, используемой для запивания лекарств. Определенную роль в биодоступности лекарственных веществ играет характер жидкости, которой запивают лекарство. Часто, чтобы замаскировать неприятный вкус и запах лекарственных веществ, используют различные фруктово-ягодные или овощные соки, тонизирующие напитки, сиропы, молоко. Большинство фруктово-ягодных и овощных соков кислые и могут разрушать кислотонеустойчивые соединения, например ампициллина натриевую соль, циклосерин, эритромицин (основание), бензилпеницил- лина калиевую соль. Соки могут замедлить всасывание ибу- профена, фуросемида, усилить фармакологический эффект адебита, барбитуратов, диакарба, невиграмона, нитрофуранов, салицилатов. Фруктовые соки и напитки содержат дубильные вещества, которые осаждают дигитоксин, кофеин-бензоат натрия.

В состав тонизирующих напитков «Байкал», «Пепси-кола» входят ионы железа, которые в ЖКТ образуют нерастворимые комплексы с линкомицина гидрохлоридом, олеандоми- цина фосфатом, тетрациклина гидрохлоридом, натрия тиосульфатом, унитиолом, замедляя всасывание последних.

Широко используемые для этих целей чай и кофе содержат, помимо кофеина и теофиллина, танин и различные дубильные вещества и могут потенцировать фармакологический эффект парацетамола, кислоты ацетилсалициловой, образовывать труднорастворимые соединения с аминазином, атропина сульфатом, галоперидолом, кодеином, морфина гидрохлоридом и папаверина гидрохлоридом. Поэтому не рекомендуется запивать ими принимаемые лекарства, за исключением снотворных барбитуратов, которые запивают 1/2 стакана теплого, некрепкого и несладкого чая.

При подслащивании лекарств сиропами или молочным сахаром резко замедляется всасывание изониазида, ибуп- рофена, кальция хлорида, тетрациклина гидрохлорида, фуросемида.

Некоторые лекарства, обладающие раздражающим действием на слизистую ЖКТ, запивают молоком. С молоком и молочными продуктами смешивают лекарства для приема их грудными детьми. Молоко может изменять лекарственную субстанцию и уменьшать биодоступность, например, бензилпенициллина, цефалексина. Стакан цельного молока снижает на 50-60 % концентрацию в крови тетрациклина гидрохлорида, окситетрациклина и метацикли- на гидрохлорида, оказывая несколько меньшее влияние на всасывание доксициклина гидрохлорида. Не рекомендуется запивать молоком препараты, имеющие кислотоустойчивое покрытие (энтеросолюбильное), например бисакодил, панкреатин, панкурмен, из-за опасности преждевременного растворения предохранительной оболочки. По той же причине нецелесообразно запивать указанные препараты щелочными минеральными водами (Боржоми, Лужанская, Свалява, Смирновская). Наоборот, щелочными минеральными водами следует запивать панкреатин, ПАСК, салици- латы, цитрамон, фтазин, новоцефалгин и сульфаниламидные препараты. Последние ацетилируются в организме, а ацетильные соединения в нейтральной и кислой среде не растворяются и выпадают в осадок в виде камней. В щелочной же среде ацетилированные сульфаниламиды находятся в растворенном состоянии и легко выводятся из организма.

Прием детьми лекарств в смеси с молоком может привести к нарушению точности их дозирования. Запивают молоком те лекарственные средства, которые раздражают поверхность слизистой ЖКТ, не изменяют свою активность при pH молока (6,4), не связываются с белками и кальцием молока (бутадион, индометацин, преднизолон, резерпин, три- хопол, соли калия, нитрофураны, вибрамицин, этоксид, кислота мефенаминовая, препараты йода и т. д.).

Некоторые больные, принимая лекарство, не запивают его вовсе, что не рекомендуется делать, поскольку капсулы, таблетки, драже, прилипая к отдельным частям внутренней поверхности пищевода и ЖКТ, разрушаются, не достигая места всасывания. Кроме того, они вызывают раздражение в месте прилипания, а отсутствие достаточного количества жидкости задерживает их всасывание.

Влияние пищевых продуктов (диеты). В подавляющем большинстве случаев при назначении лекарств необходимо подбирать и соответствующую диету, чтобы компоненты пищи не изменяли биодоступности препаратов и не вызывали нежелательных побочных явлений.

Нерациональное питание в период болезни влияет на весь ход лечения, может способствовать заболеванию отдельных органов и вызвать рецидивы. Например, избыток натрия хлорида в пище способствует повышению артериального давления, животных жиров - развитию атеросклероза, заболеваний органов пищеварения.

Нерациональная диета может привести к инактивации препаратов, образованию трудноусвояемых комплексов, как, например, в случае сочетания ионов кальция (творог, кефир, молоко) с тетрациклинами.

В то же время, употребляя в пищу овощи и фрукты, можно регулировать функцию кишечника, пополнять дефицит макро- и микроэлементов, фитонцидов, эфирных масел и ароматических веществ, влияющих на имунный статус, регулировать секрецию пищеварительных желез, лактацию и т. д.

Дефицит в организме калия можно восполнить приемом кураги, изюма, свеклы, яблок, тыквы, сухофруктов.

Повысить эффективность противоанемических лекарственных средств можно употреблением продуктов с высоким содержанием железа (земляника, абрикосы, яблоки, свекла, гранаты) в сочетании с кислотой аскорбиновой.

При лечении воспалительных заболеваний почек и мочевыводящих путей рекомендуется употребление арбузов.

Использование малокалорийных овощей (капусты, моркови, репы, огурцов, помидоров, баклажанов, кабачков и так далее) уменьшает калорийность рациона, препятствует всасыванию холестерола, усиливает его выведение из организма, способствует опорожнению кишечника.

Правильный подбор лечебного питания при назначении лекарств позволяет существенно повысить их биодоступность, а следовательно, уменьшить их дозировку, избежать нежелательных побочных явлений при сохранении должной эффективности.

РЕКТАЛЬНЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ Ректальный путь введения лекарств (через прямую кишку) обеспечивает их быстрое всасывание (через 7- 10 мин). Он используется в целях как местного, так и общего действия. При ректальном пути введения лекарственных веществ уже через 5-15 мин в крови создается минимальная терапевтическая концентрация. Это объясняется наличием в прямой кишке густой сети кровеносных и лимфатических сосудов, хорошей всасываемостью лекарственных веществ, растворимых как в воде, так и в жирах, через слизистую оболочку прямой кишки. Вещества, абсорбирующиеся в нижней части прямой кишки, через нижние геморроидальные вены попадают в системный кровоток, минуя печеночный барьер. Тот факт, что при ректальном пути введения лекарства не подвергаются деструкции ферментной системой печени в результате «эффекта первичного прохождения», значительно повышает их биодоступность по сравнению с пероральным введением.

При ректальном пути введения на биодоступность могут оказать влияние индивидуальные особенности кровоснабжения прямой кишки, состояние ее слизистой (с возрастом при систематическом употреблении слабительных и систематическом недостатке растительной клетчатки в пище функциональное состояние слизистой кишки ухудшается).

Железы слизистой оболочки толстой кишки выделяют жидкий щелочной секрет (pH иногда превышает 9). Изменения pH кишечника, так же, как изменения pH желудка, существенно влияют на степень ионизации и всасывание лекарственных веществ.

На процесс кишечной абсорбции оказывают воздействие вегетативная нервная система (а 2 - и р-адренергические агонисты стимулируют всасывание, а холинергические агонисты - секрецию), эндокринная система, биологически активные пептиды. Эндокринная, вегетативная нервная и ней- ропептидная системы регулируют также двигательную активность толстой кишки, что, в свою очередь, определяет длительность нахождения лекарств в кишечнике.

Кроме того, ряд заболеваний прямой кишки (геморрой, трещины аноректальной области, проктит) ухудшают биодоступность лекарственных препаратов, вводимых рек тально.

ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ При ингаляционном пути введения лекарственное вещество через слизистую оболочку бронхов быстро всасывается в системный кровоток, не подвергаясь первичному метаболизму в печени. При данном пути введения на биодоступность препаратов могут повлиять сопутствующие заболевания бронхолегочной системы, курение (как фактор, способствующий развитию хронического бронхита с соответствующей перестройкой структуры стенки бронхов), а также состояние кровообращения в бронхопульмональной системе.

3.2.2. ВЛИЯНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ ТЕЛА И ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

Температура тела и окружающей среды оказывает значительное влияние на течение физиологических и биохимических процессов в организме.

В условиях повышения температуры и влажности воздуха отдача тепла из организма в окружающую среду затрудняется и может осуществляться только при напряжении механизмов физической терморегуляции (расширение периферических сосудов, усиление потоотделения).

Затруднение теплоотдачи приводит к перегреванию организма. Повышение температуры тела сопровождается резким возбуждением ЦНС, дыхания и кровообращения, усилением обмена веществ. Обильное потоотделение приводит к обезвоживанию организма, сгущению крови, уменьшению объема циркулирующей жидкости, нарушению электролитного баланса. Все это, в свою очередь, влияет на процессы всасывания, распределения и метаболизма лекарств, их биодоступность.

Еще большие изменения функций органов и систем развиваются при лихорадке. Изменяется возбудимость дыхательного центра, что может вызвать снижение альвеолярной вентиляции и парциального напряжения кислорода в крови. Повышается частота сердечных сокращений. Спазм сосудов кожи в начале развития лихорадочной реакции увеличивает общее периферическое сосудистое сопротивление току крови, что вызывает подъем артериального давления. В дальнейшем в связи с расширением сосудов, усилением потоотделения и потерей жидкости организмом во второй стадии лихорадки артериальное давление падает, иногда существенно. Возникновение лихорадки сопровождается также значительными изменениями метаболизма: повышается распад мышечного белка, увеличивается глюко- неогенез, изменяется синтез белков в печени, скорость биохимических процессов в гепатоцитах, клетках других органов.

При повышении температуры всасывание, метаболизм и транспорт лекарственных веществ протекают быстрее, а при понижении замедляются. Локальное охлаждение тканей организма приводит к спазму сосудов, в результате резко замедляется всасывание, о чем следует помнить при местном введении лекарственного препарата.

Влияние температурного фактора на фармакокинетику лекарств обязательно надо учитывать в клинической практике в тех случаях, когда лекарства назначаются больным с резко нарушенной терморегуляцией.

3.2.3. ВЛИЯНИЕ МАГНИТНОГО ПОЛЯ

И МЕТЕОРОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

Магнитное поле оказывает значительное влияние на высшие центры нервной и гуморальной регуляции, биотоки сердца и мозга, проницаемость биологических мембран. Мужчины более чувствительны к активности магнитного поля Земли, чем женщины. Наиболее чувствительны к магнитным бурям в атмосфере Земли больные с нарушениями нервной и сердечно-сосудистой систем. В дни магнитных бурь у них отмечается обострение болезни, наблюдаются гипертонические кризы, нарушения сердечного ритма, приступы стенокардии, снижается работоспособность и т. д. В свою очередь, изменения в работе сердца, интенсивности кровообращения и прежде всего проницаемости биомембран могут существенно изменять биодоступность лекарств при различных путях введения, как в сторону ее понижения, так и повышения.

Метеорологические факторы (абсолютная влажность воздуха, атмосферное давление, направление и сила ветра, среднесуточная температура и другие) влияют на эластичность кровеносных сосудов, вязкость и время свертывания крови. Понижение атмосферного давления на 1,3-1,6 кПа (10- 12 мм рт. ст.) может привести к сосудистым нарушениям, дождливая погода вызывает депрессию. Особенно неблагоприятное воздействие на здоровье человека оказывают грозы, ураганы. В кубическом сантиметре воздуха обычно содержится от 200 до 1000 положительных и отрицательных ионов. Они влияют на интенсивность работы сердца, дыхание, давление крови и на обмен веществ. Большая концентрация положительных ионов вызывает у людей депрессию, удушье, головокружение, понижение общего тонуса, усталость и обмороки. А повышенная концентрация отрицательных ионов действует на организм благотворно: способствует улучшению психического состояния и настроения. Очевидно, это связано с тем, что они препятствуют образованию серотонина (нейропередатчика, связанного с ощущением боли). При грозе увеличивается количество отрицательных ионов в атмосфере. Состояние центральной нервной системы, общего тону- са организма регулируют интенсивность кровообращения в различных органах и тканях и в определенной мере интенсивность биотрансформации лекарственных веществ в метаболиты. Это находит отражение в изменении абсолютной и общей биодоступности лекарств.

3.2.4. ВЛИЯНИЕ ВОЗРАСТА И ПОЛА ЧЕЛОВЕКА

Возраст человека также влияет на биодоступность лекарств. Для молодых больных характерны более высокие показатели всасывания, выведения, наименьшее время достижения максимальной концентрации лекарств; для старых - более высокое значение периодов полувыведения лекарств. При назначении лекарств детям необходимо помнить, что у детей до полутора лет биодоступностъ лекарств, принятых внутрь, лишь немногим отличается от таковой у взрослых. Однако их всасывание (и активное, и пассивное) происходит очень медленно. В результате в плазме крови создаются небольшие концентрации, часто недостаточные для достижения терапевтического эффекта.

У детей нежная, легко раздражимая слизистая прямой кишки, возникающие рефлексы ведут к быстрому опорожнению кишечника и уменьшению биодоступности вводимых ректально препаратов.

При ингаляционном пути введения слизистая дыхательных путей также легко подвергается раздражению и реагирует на него обильным отделением секрета, что существенно затрудняет всасывание лекарств. В то же время при нанесении лекарства на кожу детей следует иметь в виду, что через нее значительно легче, чем у взрослых, происходит всасывание любых веществ.

С древних времен замечены различия в действии лекарств, обусловленные полом. Время пребывания лекарства в организме женщин значительно больше, чем у мужчин, соответственно и уровень концентрации лекарственных веществ в крови женщин выше. Считается, что это связано с относительно большим содержанием «инертной» жировой ткани у женщин, которая играет роль депо.

3.2.5. ВЛИЯНИЕ БИОРИТМОВ

Одним из самых мощных факторов, влияющих на человека и эффективность лекарственной терапии, является действие биоритмов. Каждая клетка нашего организма чувствует время - чередование дня и ночи. Для человека характерно повышение в дневные часы и снижение в ночные физиологических функций (частоты сердечных сокращений, минутного объема крови, артериального давления, температуры тела, потребления кислорода, содержания сахара в крови, физической и умственной работоспособности).

Биологические ритмы охватывают широкий диапазон периодов: вековые, годовые, сезонные, месячные, недельные, суточные. Все они строго координированы. Циркадный, или околосуточный, ритм у человека проявляется прежде всего в смене периодов сна и бодрствования. Существует и биологическая ритмика организма с гораздо меньшей частотой, чем суточная, которая отражается на реактивности организма и оказывает влияние на действие лекарств. Такова, например, гормональная ритмика (женский менструальный цикл). Установлены суточные ритмы ферментных систем печени, участвующих в метаболизме многих лекарственных веществ, которые в свою очередь связаны с внешними регуляторами ритмов.

В основе биологической ритмики организма лежит ритмика обмена веществ. У человека обменные (преимущественно катаболические) процессы, обеспечивающие биохимическую основу активности, ночью достигают минимума, тогда как биохимические процессы, обеспечивающие накопление субстратных и энергетических ресурсов, достигают максимума. Главным фактором, определяющим биологическую ритмику, являются условия существования организма. Сезонные и особенно суточные ритмы выступают как бы в роли дирижеров всех колебательных процессов организма, и поэтому внимание ученых более всего сосредоточено на изучении этих ритмов.

Учет физиологических ритмов является обязательным Т условием для обоснования оптимального времени приема лекарств.

Опыт фармакотерапии обусловил необходимость употребления лекарственных веществ в определенный период времени суток, месяца, сезона и так далее, например, прием снотворных или седативных веществ в вечерние или ночные часы, тонизирующих и возбуждающих средств - в утренние или дневные часы, противоаллергических препаратов для профилактики сезонных (весенних или летних) аллергических заболеваний.

Бурное развитие медицины и биологии во второй половине XX века позволило установить, объяснить и предсказать влияние факторов времени или, вернее, той фазы биоритма организма, во время которой использовалось лекарство, на его эффективность, выраженность побочных действий и выявить механизм этого влияния.

Вопросы действия лекарственных веществ на организм в зависимости от времени суток, сезонов года изучает хронофармакология, которая устанавливает принципы и правила рационального приема лекарств, изыскивает схемы их применения для лечения десинхронозов. Хронофармакология тесно связана с хронотерапией и хронобиологией. Задачи хронотерапии в общем виде можно сформулировать как организацию лечебного процесса, основанного на учете

индивидуального биоритмологического статуса и его коррекции с помощью всех методов, имеющихся в распоряжении современной медицины.

При рассогласовании биоритмов организма с датчиками времени развивается десинхроноз, который является признаком физиологического дискомфорта. Он всегда возникает при перемещениях с запада на восток или с востока на запад, в условиях жизни при необычных режимах труда и отдыха (сменная работа), исключении геофизических и социальных датчиков времени (полярные день и ночь, космические полеты, глубоководные погружения), воздействии стрессорных факторов (холод, тепло, ионизирующие излучения, биологически активные вещества, психическое и мышечное напряжение, вирусы, бактерии, состав пищи). Поэтому ритмы здорового и больного человека значительно различаются.

В течение суток наблюдается неодинаковая чувствительность организма к оптимальным и токсическим дозам лекарств. В эксперименте установлена 10-кратная разница летальности крыс от элениума и других препаратов этой группы в 3 ч ночи по сравнению с 8 ч утра. Транквилизаторы проявляют максимальную токсичность в активную фазу суток, совпадающую с высокой двигательной активностью. Их наименьшая токсичность отмечена во время нормального сна. Острая токсичность адреналина гидрохлорида, эфедрина гидрохлорида, мезатона и других адреномиметиков увеличивается днем и значительно уменьшается ночью. А острая токсичность атропина сульфата, платифиллина гидротартрата, метацина и других холинолитиков намного выше ночью, в неактивную фазу суток. Большая чувствительность к снотворным и наркозным средствам наблюдается в вечерние часы, а к анестетикам в стоматологии - в 14-15 ч дня (в это время и рекомендуется удалять зубы).

Значительным колебаниям в течение суток подвергается интенсивность всасывания, транспорта и распада различных лекарственных веществ. Например, время полураспада преднизолона при введении его больным в утренние часы примерно в 3 раза больше, чем при введении во второй половине дня. Изменение активности и токсичности препарата может быть связано с периодичностью ферментных систем печени и почечной функции.

Существенную роль в суточных изменениях фармакокинетики играют интенсивность обменных реакций и сложные взаимодействия желез внутренней секреции. Важным фактором является восприимчивость биосистем к воздействию. В связи с периодичностью всасывания, превращения, выведения лекарств и чувствительности актуален вопрос синхронности времени наибольшей активности препарата и максимальной чувствительности к нему. В случае совпадения этих максимумов эффективность препарата будет значительно увеличиваться.

Поскольку в период акрофазы (время максимума функции) суточного, сезонного или других ритмов установлена повышенная работоспособность или активность систем, а также наибольшая чувствительность клеток и тканей к веществам, то введение лекарственных препаратов перед началом или в начале акрофазы дает возможность достичь терапевтического эффекта меньшими дозами и снизить их отрицательное побочное действие.

3.2.6. ВЛИЯНИЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА

Существенное значение в реакции организма на лекарство имеет его исходное состояние.

Влияние патологических состояний и заболеваний желудочно-кишечного тракта и печени на процессы всасывания и метаболизма лекарственных препаратов рассмотрено выше.

Многие патологические процессы приводят к нарушению барьерной функции биологических мембран, изменению проницаемости биологических барьеров. В первую очередь это патологические процессы, способствующие свободнорадикальному (пероксидному) окислению липидов, воспалительные процессы, приводящие к активации фосфолипаз и гидролизу ими мембранных фосфолипидов. Важное значение имеют также процессы, сопровождающиеся изменением электролитного гомеостаза тканей, что вызывает механическое (осмотическое) растяжение мембран. Общая стрессорная реакция организма также приводит к обязательному изменению свойств всех биологических барьеров, что не может не оказать влияния на биодоступность лекарств и эффективность лекарственной терапии у больных такой категории.

Наличие патологических процессов также обусловливает измененную реактивность клеток и тканей по отношению к лекарственным веществам (часто в комбинации с влиянием и на фармакокинетику). Например, стресс может усилить процесс возбуждения и ослабить торможение в коре головного мозга. При заболеваниях почек наблюдается замедление экскреции, при заболеваниях желудочно- кишечного тракта и печени нарушаются процессы всасывания и распределения лекарств.

В широких пределах может колебаться индивидуальная чувствительность к лекарственным веществам, например к бутадиону, в 6-7 раз, к дикумарину в 10-13 раз. Различия в чувствительности к лекарствам связаны с неодинаковой интенсивностью их метаболизма из-за генетических факторов, с индивидуальными особенностями рецепторного механизма.

3.2.7. ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ

Алкоголь отрицательно влияет на проявление терапевтического эффекта многих лекарств и является причиной появления опасных осложнений.

Этанол воздействует на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных препаратов различными путями. Непосредственно на биодоступность влияют следующие факторы:

> изменение проницаемости гистогематических барьеров вследствие нарушения текучести липидных мембран при их взаимодействии с этанолом;

> изменение структуры и функции клеточных мембран, нарушение проникновения лекарственных веществ через биомембраны;

> изменение структуры и функции ферментов (Na + -K + - АТФазы, Са 2+ -АТФазы, 5-нуклеотидазы, ацетилхолин- эстеразы, аденилатциклазы, ферментов митохондриальной электронно-транспортной цепи);

> повышение секреции желудочной слизи и снижение всасывания лекарств в желудке;

> переключение системы микросомальной неспецифической ферментативной оксидазной окисляющей системы печени (МЭОС - микросомальной этанолокис- ляющей системы) на окисление этанола, в результате чего происходит снижение уровня окисления других эндогенных и экзогенных лигандов;

> индукция микросомальных ферментов печени и как следствие изменение скорости и уровня биотрансформации лекарственных веществ.

При одновременном назначении лекарственных препаратов и спирта этилового их взаимодействие может происходить сразу по нескольким механизмам, что имеет важное клиническое значение.

Эффект взаимного воздействия алкоголя и лекарственных средств на организм зависит от их концентрации в крови, фармакодинамических свойств лекарственных веществ, дозы и времени введения. В небольших количествах (до 5 %) алкоголь увеличивает выделение желудочного сока, а в концентрации свыше 30 % отчетливо снижает его выделение и тормозит процессы пищеварения. Всасывание многих лекарственных веществ увеличивается в результате повышения их растворимости под влиянием этанола. Обладая липофильными свойствами, алкоголь облегчает проникновение лекарственных веществ через фосфолипидные мембраны клеток, а в больших концентрациях, поражая слизистую оболочку желудка, еще более увеличивает всасывание лекарств. Являясь сосудорасширяющим средством, этанол ускоряет проникновение лекарственных препаратов в ткани. Угнетение многих ферментов, которое наступает при употреблении алкоголя, усиливает действие лекарств и приводит к тяжелым интоксикациям при приеме обычных лечебных доз. Это касается нейролептиков, анальгетиков, противовоспалительных, снотворных, мочегонных средств, а также антидепрессантов, инсулина, нитроглицерина. Сочетание приема вышеперечисленных групп лекарственных препаратов и алкоголя сопровождается тяжелыми отравлениями, часто со смертельным исходом. Смерть наступает вследствие резкого угнетения жизненно важных центров головного мозга - дыхательного и сердечно-сосудистого.

Алкоголь потенцирует действие антикоагулянтов (кислоты ацетилсалициловой, дикумарина, неодикумарина, син- кумара, фенилина и др.). Он настолько усиливает их действие, что могут возникнуть обильное кровотечение и кровоизлияние во внутренние органы и мозг.

Алкоголь оказывает многонаправленное влияние на всасывание и обмен гормональных препаратов. В частности, усиливается сахароснижающее действие инсулина и синтетических препаратов для лечения диабета, вследствие чего может развиться диабетическая кома.

Особенно недопустимо применение алкоголя и лекарственных средств, влияющих на функцию центральной нервной системы: успокаивающих, снотворных, противосудорожных (бромидов, хлоралгидрата, дифенина и других), а также транквилизаторов (хлордиазепоксида, диазепама, оксазепа- ма, мепробамата и других), антигистаминных препаратов и др. Не рекомендуется применение алкоголя одновременно с нитроглицерином, поскольку это может привести к коллапсу. Противодиабетические сульфамиды, левомицетин, гри- зеофульвин, метронидазол дают антабусный эффект (тету- рам-алкогольная реакция), так как нарушается метаболизм этанола в организме.

Под влиянием алкоголя снижается эффективность витаминотерапии. Происходит инактивация и снижение концентрации антибиотиков в тканях. Алкоголь усиливает токсичность сульфаниламидов и антигельминтных средств, он несовместим с противосудорожными средствами.

Из приведенных примеров видно, что отрицательное у действие алкоголя при лечении лекарственными пре- паратами многообразно и проявляется в различной степени. Но во всех случаях эффективность фармакотерапии снижается или даже утрачивается.

3.2.8. ВЛИЯНИЕ КУРЕНИЯ

На действие лекарственных препаратов могут влиять вещества, поступающие в организм при курении. Никотин как Н-холиномиметик приводит к активации симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников, нарушению функции ЦНС. Стимуляция мозгового слоя надпочечников ведет к сужению периферических сосудов, что нарушает кровоснабжение многих органов и тканей. Активация парасимпатических ганглиев повышает секрецию кислого желудочного сока, что играет роль при всасывании лекарств. Никотин, бензпирен и их производные изменяют активность ферментов метаболизма. Курение стимулирует окислительный метаболизм фенацетина, пропранолола, теофиллина, ноксирона, аминазина, диазепама, вследствие чего их эффективность снижается. При курении снижается терапевтический эффект дексаметазо- на, фуросемида (лазикса), пропоксифена и пероральных контрацептивов. В состав ароматизированных сигарет входят кумарины, которые могут усилить действие антикоагулянтов - производных кумарина.

В целом ряде случаев влияние курения на биодоступность и терапевтическую эффективность лекарств требует дальнейшего изучения.

Таким образом, при назначении лекарственных препаратов и оценке их терапевтической эффективности и токсичности необходимо обязательно учитывать действие многочисленных факторов внешней и внутренней среды.

Разрабатывая общие подходы использования в фармакотерапии конкретных лекарственных препаратов, необходимо учитывать, что различные виды лекарственных форм имеют различную биодоступность. Если всасывание лекарственного вещества зависит в основном от его физико-химических свойств, то биодоступность - в значительной степени от свойств лекарственной формы. В связи с этим важное клиническое значение приобретает понятие эквивалентности и биодоступности лекарственных препаратов.

Фармацевтическая (химическая) эквивалентность лекарственных препаратов означает, что они содержат одинаковое количество данного активного вещества и соответствуют действующим стандартам, тогда как их неактивные компоненты могут различаться.

Понятие биоэквивалентности относится к химически эквивалентным препаратам, при введении которых одному пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой схеме в крови и тканях накапливается активное соединение в одинаковых концентрациях.

Понятие терапевтической эквивалентности относится к лекарственным препаратам, которые при введении одному пациенту в равных дозах и по одинаковой схеме обнаруживают практически одинаковую терапевтическую эффективность или токсичность; при этом данные препараты могут быть небиоэквивалентными.

Представление об эффективности лекарственного препарата всегда связывают с его биодоступностью . Количественной характеристикой, определяющей биодоступность лекарственных препаратов (по определению FDA), является скорость и степень накопления лекарственных веществ в месте их предполагаемого действия. Однако получить образцы тканей и исследовать их на содержание лекарственных веществ в эксперименте невозможно. Поэтому о биодоступности лекарственной субстанции судят по ее концентрации в крови. На практике определяют абсолютную и относительную биодоступности.

Абсолютной биологической доступностью является отношение (в %) количества всосавшегося лекарственного вещества, введенного в виде пероральной или другой лекарственной формы, к количеству всосавшегося

того же вещества, в той же дозе, но в виде внутривенной инфузии или инъекции, обеспечивающих 100% биодоступность.

Относительная биодоступность лекарственного вещества может быть измерена путем сравнения площадей под фармакокинетическими кривыми, характеризующими концентрацию вещества в сыворотке крови обоих лекарственных препаратов при тождественном способе их введения, например пероральном или ректальном. Биодоступность оценивается по концентрации лекарственного вещества в крови или в моче, если вещество выделяется из организма в неизмененном состоянии.

Если лекарственные препараты имеют одинаковую биодоступность в тождественных условиях, их считают биоэквивалентными .

По мнению FDA, препараты могут быть биоэквивалентными, несмотря на различия в скорости и степени всасывания (когда скорость всасывания не является решающей характеристикой для достижения эффективной концентрации активного вещества в организме или является несущественной для проявления терапевтического эффекта препарата). В отдельных случаях скорость всасывания действующего вещества из лекарственных препаратов может влиять на эффективность лечения. С одной стороны, при медленном всасывании концентрация вещества в крови может быть ниже минимальной терапевтической, что не обеспечивает желаемого лечебного эффекта, а с другой - при слишком быстром всасывании она может сильно превышать порог допустимой концентрации, что вызывает нежелательные побочные эффекты, или оказывается токсичной. Поэтому лекарственные препараты, характеризующиеся незначительной разницей между минимально эффективной и максимально переносимой дозами вещества, будут биоэквивалентными в том случае, если и степень, и скорость их всасывания будут одинаковыми.

Проблема биодоступности приобретает особую остроту, когда лекарственные препараты предназначены для приема внутрь. С позиции клинической фармации важное значение имеет различие биодоступности одного вещества из различных видов лекарственных форм. Ее определение затрудняется в невозможности учета всех индивидуальных особенностей пациента и различных свойств лекарственных форм. При пероральном приеме препаратов лекарственное вещество, прежде чем попасть в системный кровоток, претерпевает целый ряд превращений и достигает места назначения в меньшем количестве, что и обуславливает низкую его биодоступность (например, норэпинефрин, тестостерон, фенацетин и др.). Причинами низкой биодоступности вещества могут быть недостаточное время его пребывания в ЖКТ, а также возрастные, половые и генетически обусловленные различия, разная активность пациента, наличие стрессовых ситуаций, наличие тех или иных болезней и т. д. Биодоступность вещества уменьшается и под действием многочисленных факторов, .

Особые проблемы возникают при продолжительной терапии, когда больного, адаптировавшегося к одному виду лекарственной формы, переводят на другую, неэквивалентную. В этом случае может снизиться уровень эффективности терапии, возникнуть токсические эффекты. Такие случаи известны при замене лекарственных препаратов дигоксина, фенитоина и др.

Иногда удается достичь терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, несмотря на различия их биодоступности. Например, различие между терапевтической и токсической концентрациями бензилпенициллина велико, поэтому колебания его концентрации в крови, обусловленные разной биодоступностью лекарственных препаратов, могут существенно не сказываться на их терапевтической эффективности или безопасности. Напротив, для лекарственных препаратов с относительно небольшим различием между терапевтической и токсической концентрациями разница в биодоступности имеет большое значение.

Поскольку терапевтический эффект, его продолжительность и выраженность обуславливается временной зависимостью концентрации лекарственного вещества в плазме крови, обычно учитывают три параметра - максимальную концентрацию вещества в крови, время ее достижения и площадь под кривой, полученной в координатах концентрация-время.

Из рисунка видно, что концентрация вещества в крови возрастает с увеличением скорости и степени его всасывания и достигает максимума, когда скорость выделения вещества из организма становится равной скорости всасывания. Чем медленнее происходит всасывание вещества, тем позже достигается его максимальная концентрация.

Однако оценка биодоступности с учетом данных о максимальной концентрации лекарственного вещества в крови может оказаться недостаточно точной, поскольку с поступлением вещества в системный кровоток начинается его элиминация. Время достижения максимальной концентрации зависит от скорости всасывания вещества и служит показателем этой скорости. Наиболее важным показателем биодоступности является площадь под кривой зависимости концентрации (ПКК) от времени. Она прямо пропорциональна общему содержанию неизмененного вещества в плазме крови. Для определения ПКК осуществляют забор крови до полной элиминации вещества. Два лекарственных препарата, имеющие идентичные кривые скорости и степени абсорбции можно считать биоэквивалентными. Если препараты имеют одинаковые ПКК, но различаются по форме кривых зависимости концентрации от времени, их считают эквивалентными по степени абсорбции, но различающимися по ее скорости.

Определение биодоступности при многократном введении лекарственного препарата предпочтительнее. ПКК измеряют в один из промежутков между двумя последовательными введениями. Более точные усредненные результаты получаются при определении биодоступности в течение суток. Если лекарственное вещество экскретируется с мочой (в основном в неизмененном виде), то его биодоступность можно оценить, определив общее количество в течение времени, равного 7-10 периодам полужизни вещества. Более точное определение биодоступности возможно при исследовании крови и мочи одновременно.

Таким образом, биодоступность и биоэквивалентность являются важнейшими показателями качества лекарственных препаратов при характеристике их терапевтических возможностей.

Частная фармакология - действие отдельных лекарств на отдельные органы.

Общая фармакология - наука, изучающая основные закономерности взаимодействия лекарственных веществ и организма друг с другом.

В фармакологии взаимодействие организма и лекарственного средства изучается с точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии, изучающий такие процессы, как всасывание, распределение, связывание с белками, биотрансформация и выведение лекарственных веществ.

Фармакодинамика - это раздел фармакологии, изучающий действие лекарственного вещества на организм, т.е. описывающий разнообразные биологические эффекты, возникающие под влиянием на организм лекарственных веществ, а также касающийся вопросов и механизма их действия, и локализации этого действия.

На основании различных данных, полученных о фармакокинетике и фармакодинамике какого-либо препарата, лечащий врач может строить четкий план лечения этим средствам. Фармакокинетика препарата во многом определяет путь введения, дозировку препарата, кратность введения, оптимальный способ введения, продолжительность лечения, а также помогает предугадать возможные эффекты и побочное действие лекарственного веществе.

Процессы фармакокинетики лекарственного препарата могут быть описаны с помощью ряда базовых параметров, из которых наиболее важными являются скорость элиминации, абсорбция и экскреция.

Скорость элиминации - величина, которая определяет скорость удаления препарата из системного кровотока путем биотрансформации и выведения.

Абсорбция - величина, описывающая скорость поступления лекарства в системный кровоток из места введения.

Экскреция же определяет скорость выведения лекарственного вещества с мочой, калом, слюной и любыми другими путями.

Биодоступность лекарственного вещества - количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к количеству исходной дозы. При энтеральном введении величина биодоступности в связи с потерями вещества меньше, чем при пареэнтеральном введении. За биодоступность в 100 % принимают величину поступления препарата в системный кровоток при внутривенном введении.

Различают абсолютную и относительную биодоступность.

Абсолютная биодоступность - это величина, характеризующая долю поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения препарата.

Относительная биодоступность - это величина, определяющая относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата по отношению к всасыванию лекарственного вещества из препаратов сравнения.

Биоэквивалентность (сходная биодоступность) - это величина, характеризующая соотношение эффективности различных лекарственных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе.

Химическая эквивалентность - это совпадение у различных препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение химической изометрии молекулы лекарственного вещества, т.е. пространственной конфигурации атомов в молекуле.

Биологическая эквивалентность - это совпадение одинаковой концентрации действующего вещества в крови при приеме препарата разного производства.

Терапевтическая эквивалентность - одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Период полувыведения - величина, характеризующая минимальный промежуток времени, который необходим для уменьшения концентрации препарата в крови вдвое по отношению к величине поступившего в организм лекарственного препарата. Иными словами, это время, за которое количество лекарственного вещества в крови уменьшается в 2 раза.

Период полувыведения непосредственно зависит от константы скорости элиминации, от периода полуабсорбции, а также пропорционален константе скорости абсорбции, а также от некоторых других параметров.

Период полураспределения - величина, характеризующая время, необходимое для достижения 50%-ной равновесной концентрации препарата между кровью и тканями.

Кажущаяся начальная концентрация - величина, описывающая концентрацию препарата в плазме крови, которая могла бы быть достигнута при его внутривенном введении и условии мгновенного распределения по органам и тканям организма.

Равновесная концентрация - количество препарата, которое установится в плазме крови при условии поступления препарата с постоянной скоростью.

При условии прерывистого введения препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную и минимальную равновесные концентрации.

Общий клиренс препарата характеризует скорость выделения (очищения) из организма лекарственного препарата. По способу выделения препарата различают почечный и внепочечный клиренсы либо метаболический и экскреторный. Общий клиренс можно представить как сумму почечного и внепочечного клиренсов организма от лекарства. Количественно он равен величине освобождаемого вещества в единицу времени.

Основные принципы создания и исследования лекарственных препаратов заключаются в следующем. Первый способ заключается в получении лекарственного препарата из натурального сырья (растений, животных), изучении действия и извлечении действующего начала. Данный метод является наиболее древним, но до сих пор не потерявшим актуальность. Другим альтернативным и более современным способом является синтез лекарственного препарата. Данный процесс заключается в двух …

Абсорбция - это сложный процесс, в результате которого лекарственное вещество из места введения поступает в системный кровоток, а затем к тканевым рецепторам, вызывая те или иные фармакологические эффекты. Через биологические мембраны лекарственное вещество проникает путем пассивного либо же активного вида транспорта. Пассивная диффузия - пассивное проникновение лекарства в кровяное русло и ткани путем его прохождения …

Применение лекарственных средств прямым образом зависит от пути введения их в организм. От этого зависят такие аспекты действия препарата, как скорость, степень выраженности, продолжительность, а следовательно, и эффективность самого препарата. Путь введения препарата зависит во многом от лекарственной формы, химической формулы лекарственного вещества, но и, наоборот, путь введения во многом определяет степень выраженности и характер …

Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных средств важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ - метаболическую трансформацию и конъюгацию. Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо …

Лекарственные средства, а также их метаболиты и конъюгаты в основной своей массе выделяются либо с мочой, либо с желчью, доля выделения другими путями сравнительно мала. Выведение лекарственных веществ в большой степени зависит от процесса их обратного всасывания в почечных канальцах. Неполярные лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии, полярные соединения намного хуже реабсорбируются из …

Фармакологическое действие лекарственных веществ может быть разнообразным, но механизм этого действия можно условно разделить на местные и резорбтивные виды. Местное действие вещества возникает непосредственно на месте его применения. Истинно местное действие наблюдается довольно редко. Резорбтивное действие вещества основано на том, что его эффект развивается только после и по причине его всасывания в кровоток и затем …

Степень действия лекарственных средств определяется их дозой. Скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, характер можно регулировать путем изменения воды лекарственного вещества. Доза лекарственного препарата (разовая) - количество вещества на 1 прием. Доза может быть рассчитана как на однократный прием, так и на сутки (суточная доза). Доза измеряется в граммах или долях грамма. Для более точной …

При одновременном применении одним пациентом нескольких препаратов возможно их взаимодействие с изменением степени выраженности и характера основного эффекта, его продолжительности и появление иных эффектов. Фармакологическое взаимодействие возможно с изменением фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. Усиление или сочетание (потенцирование) фармакологического эффекта препарата - явление, при котором комбинации различных лекарственных средств позволяют повысить эффективность лечения каким-либо препаратом …

Фармакологические эффекты от действия лекарственных веществ довольно разнообразны. Среди них условно можно выделить по значимости фармакологического эффекта основные и побочные (неосновные), а по природе эффекта - физиологические и биохимические. Все данные фармакологические эффекты необходимо рассматривать только строго индивидуально в каждом конкретном клиническом случае. Основным называют ожидаемый эффект, который при применении определенного лекарственного средства ожидается у …

Этиотропная терапия - вид фармакотерапии, направленный на устранение причины болезни, этиологического фактора. Идеальным примером в данном случае является применение антимикробных средств либо антидот-терапии при различного рода отравлениях. Патогенетическая фармакотерапия - вид фармакотерапии, направленный на купирование и возможное устранение болезни, путем воздействия на механизмы развития заболевания. К данной группе препаратов относится большинство лекарственных средств. Симптоматическая терапия …

Любой человек, принимая лекарство, всегда ждет максимально быстрого и качественного действия от него. Однако очень часто ожидаемое улучшение не наступает. Больного посещает недоумение. Почему так случается, ведь таблеточку я съел! Может она поддельная?!

Медику же в этой ситуации все ясно. Биодоступность средств разная. Поэтому представление об эффективности лекарств в медицине всегда связывают с их биологической доступностью, или биодоступностью, о которой мало что известно простому люду. Почему же она так важна?

Что такое биодоступность лекарственных средств?

Дабы добиться нужного лечебного эффекта, лекарство необходимо доставить в «органы-мишени», где собственно проявляется его действие. Биодоступностью называют способность фармпрепарата усваиваться в живом организме. Степень усвоения лекарства определяет скорость наступления и качество лечебного эффекта. Так на пути большинства таблеток до органов, на которые они должны подействовать, встречается…наш желудок. Чтобы вещества скрытые внутри таблетки не были уничтожены соляной кислотой желудочного сока сразу же, еще до начала всасывания в кровь, многие вещества помещены в растворимые капсулы. Они так быстро не разрушаются, как таблетки без оболочки. Данная мера, как и ряд других, повышает биодоступность того или иного препарата.

Главная характеристика биодоступности фармпрепаратов – скорость усвоения и степень накопления терапевтически значимого вещества в месте проявления его специфического действия. Биодоступность лекарств оценивается по концентрации активных компонентов медикамента в артериальной крови, так как экспериментально взять образец нужной ткани и исследовать на состав медикамента невозможно.

Биологическую доступность подразделяют на:

Абсолютную - процентное соотношение массы поглощенного лекарства введенного внесосудистым путем и массы этого ж вещества, только попавшего в кровоток напрямую (внутривенная инъекция, инфузия).

Относительную – показывает относительную степень усвоения лекарства из исследуемого фармпрепарата в сравнении с усвоением лечебного вещества из проверенных медикаментов. Оценивается она по содержанию активного компонента в крови и моче, применяется для изучения лекарств разных производителей.

На биодоступность медпрепаратов всегда оказывают влияние следующие факторы:

1. Путь введения (об этом мы говорили выше на примере прохождения средсвом желудка).

2. Лечебная доза, количество действующего вещества.

3. Индивидуальные особенности человека.

4. Химическая структура (некоторые лекарства, к примеру, пенициллин, инсулин, разрушаются в кислой среде желудка, и поэтому их не назначают принимать внутрь).

5. Состояние здоровья больного, его пищеварительного тракта, сердечно - сосудистого аппарата, печени и почек (например, при ускоренной перистальтике нарушается всасывание, что снижает биодоступность).

6. Биофармацевтические параметры (форма выпуска лекарства, состав и особенности его производства).

Биофармацевтические факторы очень значимы для энтеральных лекарств (капсул, таблеток). При внутреннем приеме медикаментов активное соединение, перед попаданием в системный кровоток поддается некоторым превращениям, и места назначения достигает в существенно меньшем объеме. Этим обуславливается низкая биодоступность пероральных лекарств (к примеру, фенацетина, тестостерона, норэпинефрина).

Причинным фактором иногда выступает недостаточно долгое пребывания в ЖКТ, присутствие некоторых заболеваний, генетические и возрастные особенности, пол, активность пациента, стрессоустойчивость и др. Также биодоступность снижается когда неправильно подобрана форма препарата и лекарственная субстанция не может полностью растворится в ЖКТ, или же разрушается в кислой среде желудке. Процесс всасывания лекарства может быть нарушен одновременным приемом других медикаментов.

Биодоступность разных фармпрепаратов

Лекарственное вещество попадает в систему крови в полном объеме только при внутрисосудистой инъекции. Когда лекарство вводиться иным путем (внутримышечный укол, пероральный прием, подкожное введение), ему доводиться преодолевать препятствия. Химическое соединение проходит через ряд клеточных мембран (мышцы, слизистая желудка, печень) и претерпевает изменений, «рассасывается». В результате кровеносной системы достигает только часть введенной дозы. А терапевтический эффект напрямую зависти от того насколько велика эта часть. И чем она больше, тем эффективнее будет лечение и доступность лекарства.

Определение биодоступности медикаментов заключается в оценке объема терапевтически активных компонентов, которые достигли кровеносного русла и стали доступными в месте проявления их действия.

Биодоступность лексредства (лекарственного средства) главным образом определяется формой выпуска. Парентеральное введение обеспечивает абсолютное всасывание. У других лекарственных форм этот показатель всегда будет меньше 100%. Поэтому различные виды лекарственных средств усваиваются в разной степени. Одно и то же лекарство, введенное разными способами, будет иметь разную биологическую доступность.

Например, при употреблении пероральных форм препарата Но-шпа пиковая концентрация активного вещества в крови достигается через 45-60 минут после приема, когда внутривенное введение дает эффект за считанные минуты и обеспечивает полное усвоение введенной дозы. Кроме того, после пресистемного метаболизма при внутримышечном, внутреннем и ректальном введении кровеносного русла достигает лишь 65% принятой дозы.

Обычно, в состав лекарства входят вспомогательные компоненты, которые не проявляют никаких фармакологических эффектов (индифферентные). Однако, иногда, они способны изменять биодоступность. Некоторые соединения, используемые для изготовления таблеток и капсул, могут негативно влиять на скорость растворения активного соединения. Правильному усвоению может помешать малая способность наполнителя диспергироваться. Биодоступность сильно зависима от характера покрытия, его состава (для капсулированных и таблетированных препаратов) и от технологии грануляции (для порошков). Так что активное вещество в капсуле таблетки – тоже не всегда хорошо усваивается.

Важно понимать, что любое серьезное лекарство должно использоваться по назначению врача. Только медицинский специалист способен точно определить какой препарат и в какой форме подойдет именно вам с учетом его биодоступности. Бесконтрольный прием лекарственных средств может быть не только безрезультативным, а еще и опасным для здоровья человека, что чревато серьезными последствиями. Впрочем, безрезультатность иногда также смертельна, когда требуется быстрое действие фармакологического средства.

Надеюсь Вам теперь несколько понятнее стал такой медицинский термин, как «биодоступность лекарственных средств», это что такое, вы теперь сможете разъяснить кому угодно.